Miks loommudelid ravimite väljatöötamisel õnnestuvad või ebaõnnestuvad?

Onkoloogiliste ravimite väljatöötamisel on tuttav probleem. Kandidaat võib loommudelis kasvajaid kahandada, näidata puhast annuse-vastust ja tabada sihtmärki igas molekulaarses testis ning seejärel teha patsientidel peaaegu mitte midagi.

Kui see juhtub, on mudel harva kogu probleem. Sagedamini ei vastanud modellile esitatud küsimus sellele, mida modell tegelikult näidata suutis.

Loomamudelid ei ole inimese vähi väikesed versioonid. Need on eksperimentaalsed süsteemid, mis on loodud haiguse mõne valitud tunnuse reprodutseerimiseks. Mudel on ainult nii kasulik kui sobivus selle vahel, mida see säilitab, ja selle vahel, millest terapeutiline hüpotees sõltub.

Seega ei ole oluline küsimus "kas see mudel näeb välja nagu inimese vähk?" See on "kas see mudel säilitab bioloogia, mis otsustab, kas see ravim peaks toimima?"

Vähk ei ole üks haigus. Kaks ühest elundist pärit kasvajat võivad erineda mutatsioonide, signaalide, strooma, veresoonte, immuuninfiltraadi ja ravimitundlikkuse poolest. See, mida mudel suudab ennustada, sõltub sellest, milliseid funktsioone see taastoodab.

Tugeva sihtmärgi ekspressiooniga mudel võib olla ideaalne näitamaks, et ravim seob oma sihtmärki, ja kasutu reaktsiooni ennustamiseks, kui allavoolu rada, verevarustus või immuunkontekst on vale.

See eristus on kõige olulisem suunatud ravi puhul. Esimene samm on näidata, et ravim haarab oma sihtmärgi. Kas selle sihtmärgi blokeerimine haigust muudab, on omaette küsimus ja seda tuleb küsida süsteemis, kus vastus midagi tähendab.

Sunitiniib muudab selle konkreetseks. See on multi-sihtmärgiga türosiinkinaasi inhibiitor, millel on anti-angiogeenne toime. Pankrease neuroendokriinse kasvaja mudelites, kus VEGF{4}} juhitud veresoonkond on kasvaja bioloogias kesksel kohal, toimis see hästi. Pankrease duktaalse adenokartsinoomi mudelites, kus tihe strooma ja ebanormaalsed veresooned loovad teistsuguse keskkonna, kukkus sama idee suures osas läbi.

Sama ravim, sama mehhanism, erinev haiguse kontekst. Mudel võib näidata tegelikku ravimitegevust ega ütle teile siiski midagi selle kohta, kus see tegevus patsientide jaoks oluline on.

Seega peaks mudeli valik lähtuma toimemehhanismist ja bioloogiast, mis eeldatavasti juhib reaktsiooni. Kasvaja tüübist üksi ei piisa, et jätkata.

Teine levinud ebaõnnestumine: eeldades, et sihtmärgi ekspressioon võrdub ravimi tundlikkusega.

Tsetuksimab on klassikaline juhtum. EGFR-i avaldis ütleb, et sihtmärk on olemas. See ei ütle teile, kas EGFR-i blokeerimine aeglustab kasvaja arengut. Kolorektaalse vähi korral osutus KRAS-i mutatsiooni staatus otsustavaks vastuseks. Kui KRAS on konstitutiivselt aktiivne, muudab signaali ülesvoolu väljalülitamine EGFR-i juures vähe.

Probleem ei ole EGFR-i spetsiifiline. Iga sihitud programmi puhul peaks mudelit iseloomustama sihtmärgist allavoolu asuv võrk, mitte ainult sihtmärk ise: mutatsioonid, raja aktiivsus, biomarkeri staatus, retseptori tasemed, mis ühendavad seostumist efektiga.

Ravim võib haarata oma sihtmärgi ega suuda ikkagi rada või kasvajat liigutada.

Need piirid ei puuduta ainult tõhusust. Ohutustõlge katkeb ka, tavaliselt liigierinevuste tõttu.

TGN1412 on juhtum, mida kõik viitavad. Anti-CD28 antikeha läbis ulatuslikud prekliinilised testid ja põhjustas seejärel tervetel vabatahtlikel raske tsütokiini vabanemise reaktsiooni. Liikidevaheline bioloogiline sarnasus ei ole bioloogiline samaväärsus.

Immuunsus{0}}moduleerivate ravimeetodite (nt agonistid, bispetsiifilised ravimid ja rakuteraapiad) puhul on retseptori ekspressioon, immuunrakkude populatsioonid ja aktiveerimisläved liikide lõikes erinevad ning need erinevused võivad riski peita. Sellise programmi mudel tuleks valida seetõttu, et asjaomane farmakoloogia on konserveeritud, mitte sellepärast, et liik näeb üldiselt välja inimlik{2}}.

Praktiline vastus on lõpetada ühe parima mudeli otsimine.

Erinevad süsteemid vastavad erinevatele küsimustele. Varased mudelid kinnitavad mehhanismi ja järjestavad ühendeid. In vivo tõhususe mudelid testivad farmakoloogiat, kokkupuute{2}}vastust, biomarkereid ja progresseerumist. Kui liigispetsiifiline farmakoloogia või inimeste tähtsus on lahtine küsimus,NHP-dvõi muudtranslatiivnesüsteemid lisavad seda, mida närilised ei saa.

Tüüpiline ahel võib kulgeda: mehaanilised mudelid → efektiivsusmudelid →PK/PDiseloomustus → biomarkerite hindamine → translatiivne liikide hindamine.

Iga link eemaldab erineva ebakindluse. Eesmärk ei ole üks mudel, mis teeb kõike. See on programm, mis kitsendab pidevalt kliiniku jaoks olulist tundmatut.

Kasvaja maht on standardne lõpp-punkt ja harva piisav.

Parem uuring küsib mitut asja korraga. Kas mudeli säritus on kavandatud efekti toetamiseks piisavalt kõrge? Kas sihtmärk on selle kokkupuutega tegelikult seotud? Kas kaasamine toob kaasa oodatava allavoolu muutuse? Kas molekulaarne võipildistaminebiomarker eraldab vastajad mittereageerivatest{0}}? Kas mudel kannab asjakohast geneetikat, strooma, veresoonkonda, immuunkonteksti? Kas mõju püsib aja jooksul või on see lihtsalt kasvu varane langus?

See on kõige olulisem ravimeetodite puhul, mille kasu ei kajastu kokkutõmbumisega. Immunoteraapiad toimivad immuunsüsteemi infiltratsiooni ja aktiveerimise kaudu; anti-angiogeensed ained võivad veresoonte struktuuri muuta juba enne mahu liikumist. Pildistamine ja molekulaarsed biomarkerid tuvastavad selle, mida nihik ei suuda.

Ahvilisedei ole universaalne onkoloogiamudel ja evolutsioonipuul inimestele lähemal olemine ei ole põhjus nende kasutamiseks.

Nad teenivad oma koha, kui küsimus sõltub bioloogiast, mida närilised ei paljune: farmakoloogiast, süsteemsest füsioloogiast, immuunbioloogiast, PK/PD-st või protseduuridest, mis peegeldavad kliinikut. Nende suurus võimaldab ka pikisuunalist tööd, nagu seeriapildistamine ja korduv proovide võtmine, mida väikesed loomad ei suuda toetada. Prisysi pildiplatvorm (MRI, CT, PET-CT, DSA) on loodud täpselt seda tüüpi korduvate, kliiniliselt võrreldavate mõõtmiste jaoks.

Otsustavaks teguriks on ikkagi mehhaaniline tähtsus. NHP uuring tasub läbi viia, kui ravimi -sihtmärgi koostoime ja rada on säilinud ning küsimusele ei saa vastata lihtsamas süsteemis.

Prekliinilise onkoloogia programmi saab korraldada nelja küsimuse ümber.

1. Kas ravim interakteerub kavandatud sihtmärgiga? Sellele vastavad rakulised ja molekulaarsed süsteemid. 2. Kas see interaktsioon loob oodatud bioloogia? Haiguse -asjakohased in vivo mudelid vastavad sellele. 3. Mis põhjustab reaktsiooni või vastupanu? Geneetika, biomarkerid, immuunkontekst, strooma, kokkupuude: muutujad, mis selgitavad, miks ravi toimib ühes mudelis ja mitte teises. 4. Kui hästi levivad leiud inimesteni? PK/PD seosed, biomarkerite andmed, liikide ristreaktiivsus, pildistamine ja, kui see on põhjendatud, NHP uuringud annavad teavet annuse valiku ja kliinilise riski kohta.

See viib arutelu teemalt "kas mudel on hea?" "Kas mudel annab meile seda, mida järgmine otsus vajab?"

Ükski mudelitüüp seda ei kanna. Enesekindlus tuleb tõendite kombineerimisest.

CRO-de ja arendajate jaoks tähendab see haigusmudelite sidumist kvantitatiivse farmakoloogia, biomarkerite analüüsi ja pildistamisega NHP uuringutega, kus need midagi lisavad.Prisys Biotechtoimib järgmiselt: NHP haiguste mudelid, mis on seotud PK/PD hindamise, biomarkerite analüüsi, patoloogia ja kliinilise -võrdväärse pildistamisega spetsiaalsetes asutustes koos teadus- ja veterinaarpersonaliga.

Asi pole enam ühes positiivses prekliinilises tulemuses. See on tõendusahel, kus iga katse kaotab kindlaksmääratud määramatuse.

Onkoloogiliste ravimite väljatöötamise raske osa ei ole loommudelite puudus. See esitab kliinilise küsimuse mudeli kohta, mis ei sisalda vastust.

Sunitiniib, tsetuksimab ja TGN1412 näitavad sama vea kolme versiooni: vale haiguskontekst, vale molekulaarne kontekst, valed liigid.

Parandus on protseduuriline. Alustage mehhanismist, töötage tagasi mudeli juurde ja looge tõendusahela lüli lingi haaval: seotus, farmakodünaamika, efektiivsus, biomarkerid, PK/PD, ohutus, kliiniline tähtsus. Tehke seda ja prekliiniline töö ei ole enam positiivsete tulemuste otsimine ja sellest saab viis probleemide leidmiseks, kui nende parandamine on endiselt odav.

Võtke ühendust Prisys Biotechiga