Immunogeensuse analüüsidon olulised kliiniliste ravimite väljatöötamisel, eriti bioterapeutiliste toodete puhul. Vaatamata regulatiivsele keskendumisele kliinilistele nõuetele, on mittekliiniline immunogeensuse hindamine teatud asjaoludel endiselt kriitilise tähtsusega. Vastavalt ICH S6-le tuleks mittekliinilist immunogeensust hinnata, kui esineb oluline farmakodünaamilise aktiivsuse muutus või kui ravimi ekspositsioon muutub ilma farmakodünaamiliste markerite või immuunvahendatud vastuse indikaatoriteta.
Euroopa bioanalüüsi foorumi (EBF) miinimumstrateegia konsensus
EBF asutas 2016. aastal töörühma, mille tulemusel jõuti konsensusele mittekliinilise immunogeensuse hindamise minimaalsete strateegiate osas. Peamised parameetrid hõlmavad SCP hindamist, tundlikkust, ravimi taluvust ja täpsust:
1. Piirväärtused:Sõelumislävede puhul on ilma kinnitava testimiseta soovitatav valepositiivsete tulemuste määr (FPR) {{0}}.1-1%. 0,1% FPR aitab välistada valepositiivseid tulemusi SCP signaali lähedal, tuvastades tõhusalt asjakohaseid mittekliinilisi immuunvastuseid. Järgides 3R põhimõtet, saab SCP-d määrata, kasutades vähem üksikuid proove, ideaaljuhul 15-30, genereerides 60 andmepunkti (nt 30 proovi analüüsitakse kaks korda või 15 proovi analüüsitakse neli korda). Proovi FPR-i doseerimiseelne kinnitus ei ole selle piiratud mittekliinilise tähtsuse tõttu vajalik.
2. Tundlikkus:Tundlikkust tuleks hinnata ühe analüüsipartii raames. MRD peaks ideaalis olema alla 100 ja tundlikkus alla 1000 ng/ml. NMPA 2021 juhiste kohaselt peaks tundlikkus ulatuma 250-500 ng/mL-ni, kusjuures eelistatav on tundlikkus alla-100 ng/mL, kui see on saavutatav. LPC kontsentratsiooni saab määrata SCP signaali lähedale 2-3 korda ilma ulatusliku statistilise analüüsita.
3. Täpsus:Täpsust tuleks hinnata kolme analüüsipartii lõikes, millest igaüks sisaldab kuut sõltumatult valmistatud positiivsete kontrollide komplekti kolmel kontsentratsioonitasemel (HPC, MPC, LPC) ja kuut negatiivsete kontrollide komplekti (NC).
4. Ravimitaluvuse tasemed:Ravimi taluvust tuleks hinnata LPC (või 1000 ng/mL positiivse kontrolli) tasemel, tagades, et meetod suudab tuvastada ADA eeldatavatel ravimitasemetel mittekliinilistes uuringutes.
Valikulised valideerimisparameetrid hõlmavad selektiivsust, spetsiifilisust, tiitreid ja stabiilsust, mis on kohandatud vastavalt projekti individuaalsetele vajadustele.
Tööstuse väljakutsetega tegelemine
"Minimaalne strateegia" seisab silmitsi praktiliste rakendusprobleemidega, eelkõige tööstuse pikaajalise toetumise tõttu mittekliiniliste immunogeensusuuringute kliinilistele juhistele. Näiteks kõhkleb tööstus sageli selliste strateegiate kasutuselevõtmisest nagu "sõeluuringud ainult 0.1-1% FPR-iga ilma kinnitavate testideta." Sellegipoolest on piirväärtuste, tundlikkuse, ravimitaluvuse ja täpsuse määratlemine endiselt ülioluline.
Soovitused mittekliiniliste immunogeensuse analüüside jaoks
Arvestades tunnustatud mittekliiniliste ja kliiniliste andmete tõlgitavuse puudumist, soovitab EBF järgmist.
1. Juhtumipõhine hindamine:Mittekliiniliste ravimite vastaste antikehade (ADA) hindamine peaks põhinema teaduslikul põhjendusel ja andmete kasulikkusest, mitte olema vaikenõue.
2. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised (PK/PD) uuringud:Need uuringud, mis viidi läbi enne GLP toksikoloogiat, võivad anda ülevaate immuunvastusest, kuid nende väärtus on piiratud.
3. Toksikoloogilised uuringud:Esmane eesmärk on demonstreerida piisavat kokkupuudet ja hinnata sellest tulenevaid patoloogiaid ja nende pöörduvust, määratledes kliinilise kasutuse jaoks mitteefektiivsed tasemed ja ohutusmarginaalid. ADA võib, kuid ei pruugi mõjutada TK/PD-d või põhjustada täheldatud patoloogiaid.
4. Otsuste tegemine:Immuunvastuse tekitamise tõenäosus in vivo peaks juhinduma testi arendustegevusest, tasakaalustades äririske ja sponsorite ajakavasid.
Immunogeensuse strateegia lähenemisviisid:
- Võtke proove ja arendage/valideerige analüüse ainult siis, kui täheldatakse TK/PD ja ohutuse mõjusid.
- Töötada välja analüüsid ja algatada valideerimine/testimine täheldatud mõjude kohta TK/PD ja ohutuse suhtes.
- Proaktiivselt arendada ja kinnitada äririskidel ja ressurssidel põhinevaid analüüse.
Analüüsi valideerimiseks võib kasutada lahja lähenemisviisi, vältides kliiniliste analüüside kõiki nõudeid ja rakendades 3R põhimõtteid. Proovi analüüsiks võib piisata rangete lõikepunktidega (0.1-1% FPR) või signaali/müra meetoditega sõelumistestidest.
Nende optimeeritud strateegiate vastuvõtmisega võib mittekliiniline immunogeensuse hindamine muutuda tõhusamaks ja viia vastavusse teaduslike ja regulatiivsete ootustega, mis lõppkokkuvõttes tõhustab bioterapeutiliste toodete väljatöötamist.
Märksõnad:
Immunogeensuse analüüsid
Mittekliiniline immunogeensus
Ravimivastased antikehad (ADA)
Farmakokineetika (PK)
Farmakodünaamika (PD)
Toksikoloogia
Tundlikkus
Täpsus
Euroopa bioanalüüsi foorum (EBF)
ICH S6 juhised
