Prekliinilised loomuuringud (2) – manustamisviisid ja -mahud

Ravimite farmakokineetika on erinevate loomaliikide lõikes märkimisväärselt erinev, eriti suukaudsel manustamisel. Allolev tabel toob esile seedetrakti füsioloogilised erinevused liikide lõikes, kusjuures peamine tegur on pH. Näiteks koerte maomahla pH varieerub tühja kõhu ja söömise vahel. Paljud ühendid võivad ioniseeruda ja nende lahustuvus muutub pH-ga. Näiteks võib naatriumsool olla lahustis hästi lahustuv, kuid see võib mao happelises keskkonnas dissotsieeruda vabaks vormiks, mis on madala lahustuvusega, põhjustades sadenemist ja absorptsiooni vähenemist. Inimese mao pH on suhteliselt madal ja simuleeritud inimese maomahla kasutamine sademekatsetes võib loomkatsetes tulemusi eksitada. Näiteks võib naatriumsool sadestuda pH 1,2 juures, kuid mitte pH 4 või kõrgemal.

1. Haldusviisid

Erinevad manustamisviisid nõuavad kohandatud formulatsiooni väljatöötamise strateegiaid, nagu sobivate annustamisvormide ja lahustipiirangute valimine. Prekliinilistes uuringutes hõlmavad väikese molekuliga manustamismeetodid suspensioone ja lahuseid (nii õli- kui ka veepõhiseid). Suukaudseks manustamiseks võib kasutada mõlemat vormi, samas kui intravenoosne (IV) süstimine nõuab tavaliselt lahuseid. Levinud manustamisviiside hulka kuuluvad:

1. Seedetrakti manustamine: See hõlmab suukaudset, sublingvaalset ja rektaalset manustamisviisi.

• Suuline manustamine: Kõige tavalisem, ohutum, mugavam ja ökonoomsem meetod, tavaliselt kasutatakse tablette, kapsleid ja graanuleid. Prekliinilistes uuringutes kasutatakse sageli lahuseid või suspensioone. Mõnel ravimil on aga halb imendumine nende füüsikalis-keemiliste omaduste, mao limaskesta ärrituse või seedeensüümide ja maohappe toimel lagunemise tõttu, mis põhjustab biosaadavuse ja efektiivsuse vähenemist. Toit võib samuti mõjutada ravimi imendumist ja seda tuleks uuringutes arvesse võtta. Katseloomade puhul hõlmavad suukaudsed manustamismeetodid otsest suukaudset manustamist (ravimite segamine vees või söödas vabatahtlikuks manustamiseks) ja sondiga manustamist (ravimilahuse või suspensiooni otse makku manustamiseks sondinõela). Otsene suukaudne manustamine on lihtne, kuid ebatäpne manustamise individuaalsete variatsioonide tõttu, mistõttu seda kasutatakse vähem. Sond on täpne, võimaldab annust kontrollida ja simuleerib paremini kliinilist suukaudset manustamist, muutes selle laialdaselt aktsepteeritud tehnikaks, mida teadlased peaksid valdama.
• Keelealune haldus: Kuigi suu limaskestal on piiratud imav pind, on see oluline teatud ravimite puhul, nagu nitroglütseriin, mis imendub kiiresti sublingvaalselt kiirete ravitoimete saavutamiseks.
• Rektaalne manustamine: Kasutatakse siis, kui patsiendid oksendavad või teadvuseta, rektaalne manustamine võimaldab ligikaudu 50% ravimist maksast mööda minna, vältides esmase metabolismi. See on levinud ka laste ravimites. Kuid rektaalne imendumine on sageli ebaregulaarne ja mittetäielik, mis piirab selle kasutamist.

2. Süstitav manustamine: Siia kuuluvad intravenoossed, intramuskulaarsed ja subkutaansed süstid.

• Intravenoosne süstimine: Ravimi otse vereringesse süstimisel saavutatakse kiire ja täpne terapeutiline tase, mis on võrreldamatu teiste meetoditega. Kõrgete kontsentratsioonide kiire kasutuselevõtt võib aga suurendada kõrvaltoimete ohtu, nõudes seega hoolikat lahusti kasutamist.
• Intramuskulaarne süstimine: Vees lahustuvad ravimid imenduvad kiiresti, sobivad õlipõhiste lahuste ja teatud ärritajate jaoks.
• Subkutaanne süstimine: Sobib mitteärritavatele ravimitele, kuna see võib põhjustada tugevat valu ja kudede nekroosi, kui see ei juhtu. Subkutaanne imendumine on tavaliselt aeglane ja järjekindel, tagades pikaajalise toime.

3. Hingamisteede manustamine: Gaaside või lenduvate ravimite sissehingamine võimaldab imendumist läbi kopsuepiteeli ja hingamisteede limaskesta, sisenedes suure pinna tõttu kiiresti vereringesse. Lahuseid saab nebuliseerida otseseks kopsuraviks. Peamised puudused on annuse kontrolli raskused ja keerukus.

4. Transdermaalne manustamine: Vähesed ravimid suudavad kiiresti tungida tervesse nahka, kuid imendumine läbi naha on üldiselt proportsionaalne kaetud pinna ja ravimi lipiidide lahustuvusega. Epidermis toimib lipiidbarjäärina, kuid paljud lahustunud ained läbivad pärisnahka vabalt. Kahjustatud nahk suurendab oluliselt imendumiskiirust.

Üldiselt on suukaudne manustamine kõige ökonoomsem ja sagedamini kasutatav meetod. Põhimõte on eelistada võimalusel suukaudset manustamist, vajadusel intramuskulaarset ja intravenoosset süstimist, eriti traditsioonilise meditsiini süstide puhul. Prekliinilistes uuringutes on esmased suukaudsed ja intravenoossed manustamisviisid. Allolevas tabelis on loetletud levinumad manustamisviisid ja nende lühendid, kusjuures enim kasutatud on PO (suukaudne) ja IV (intravenoosne).

2. Haldusmaht

Erinevused mao mahus katseliikide vahel piiravad maksimaalset suukaudse annuse mahtu. Liigne kogus võib põhjustada valu, põnevust, füsioloogilisi muutusi (nt elektrolüütide tasakaaluhäired, vererõhu tõus ja hingamissagedus) ja ebanormaalset imendumist. Allolev tabel annab juhised erinevatele liikidele ja manustamisviisidele. Suukaudsel manustamisel taluvad nii hiired kui ka rotid kuni 10 ml/kg, koerad ja ahvid aga kuni 5 ml/kg. Üldiselt taluvad suuremad loomad manustamismahtusid ja abiaineid vähem. Preparaadi arendamine peaks tasakaalustama kontsentratsiooni ja mahtu. Näiteks kui abiaine sisaldus on suur, võib vajalikuks osutuda mahu vähendamine, säilitades samas annuse. Tavaliselt väljendatakse annuseid mg/kg kohta, mis näitab manustatud kogust kehakaalu suhtes. Näiteks annus 100 mg/kg rottidel mahuga 10 ml/kg nõuab lahuse kontsentratsiooni 10 mg/ml.