Ac-225 inimdoosi projektsioon NHP-kuvamisest

Tavalise väikesemolekulilise või antikehade programmi puhul arvestatakse algannust esmakordse inimesega (FIH) uuringus tavaliselt massidoosi, süsteemse kokkupuute, farmakoloogia ja toksikoloogiaga. Radiofarmatseutiline areng lisab veel ühe muutuja: manustatud aktiivsus määrab, kui palju kiirgust kasvajasse ja tervetesse kudedesse edastatakse.

Anaktiinium-225 (Ac-225) ravi, ei ole asjakohane küsimus seega ainult see, kui palju ühendit vereringesse jõuab. Samuti peavad uurijad hindama, kuhu radioaktiivselt märgistatud materjal koguneb, kui kaua see igas elundis püsib ja milline neeldunud kiirgusdoos võib tulemuseks olla. Kasvaja ja elundi vahelised dooside seosed on selle hindamise oluline osa, kuid neid võetakse arvesse koos farmakoloogia, toksilisuse, tootmise ja muude mittekliiniliste tõenditega.

Prekliinilinemolekulaarne pildistaminevõib anda osa neist tõenditest. Sihtvektorit saab märgistada sobiva pildistava radionukliidiga ja sellele järgneb PET- või SPECT-pildistamine ahvilistel (NHP-d). Saadud elunditaseme aja-aktiivsuse andmeid saab kasutada elamisaegade ja toe hindamiseksdosimeetriaarvutused. Neid andmeid võib seejärel skaleerida võrdlusinimese mudeliks, et saada algne Ac-225 aktiivsuse hinnang.

See artikkel on kolmas artiklil põhinevast sarjastPrisys Biotechi molekulaarse pildistamise veebiseminar. Eelmises artiklis kirjeldatikogu keha biojaotus NHP-deskasutades seeriakujutist ja %ID/g mõõtmisi. Need jaotusandmed võivad anda sisendi dosimeetria töövoogu, kui märgistus, märgistuskeemia, kujutise kvantifitseerimine ja terapeutiline konstruktsioon on kavandatud analüüsi jaoks piisavalt võrreldavad.

Miks radiofarmatseutiline annustamine nõuab rohkem kui plasma PK?

Tavapärases arendusprogrammis tuletatakse kokkupuutepõhised ohutusvarud sageli plasma farmakokineetika parameetritest, nagu kõveraalune pindala (AUC), maksimaalne kontsentratsioon ja kliirens, koos toksikoloogiliste leidudega. Radiofarmatseutilised ravimid nõuavad kudedega seotud aktiivsuse ja kiirgusdoosi täiendavat hindamist.

Ac-225 on alfa-kiirgust kiirgav radionukliid, mille füüsiline poolestusaeg on ligikaudu 10 päeva. Alfaosakeste koe ulatus on lühike, tavaliselt mitme raku läbimõõdu suurusjärgus, ja need ladestavad oma energia lagunemiskoha lähedale. Sellest tulenevalt sõltub bioloogiline mõju tugevalt radionukliidi asukohast ja viibimisajast. Elundid, mis piiravad aktiivsust, võivad olla neerud, maks, luuüdi või süljenäärmed, olenevalt sihtvektorist, kelaadist, preparaadist, manustamisviisist ja bioloogilisest paigutusest.

Enne patsiendi ravi alustamist vajab arendusmeeskond hinnangut aktiivsuse jaotuse kohta aja jooksul efektiivsuse ja ohutuse seisukohalt olulistes elundites. Praktiliselt eeldab see ohustatud sihtkoe ja -organite aja-aktiivsuse kõveraid. Terminaalse koe uuringud võivad anda otseseid mõõtmisi, kuid üldiselt esitab iga loom andmeid ühest kavandatud ajahetkest. Täiskohaga kursus nõuab seetõttu mitut terminalirühma ja mõõtmisi mõjutab loomadevaheline varieeruvus.

Suurloomade pildistamine lisab pikisuunalise in vivo komponendi. See ei eemalda vajadust koe otseste mõõtmiste järele, kuid võib näidata, kuidas elundiga seotud aktiivsus aja jooksul samas subjektis muutub.

Kuidas pildistamispõhist dosimeetriat tehakse

Üldine lähenemisviis on kasutada kujutise radionukliidi samal või täpselt sobival sihtvektoril, mis kannab terapeutilist radionukliidi. Märgistatud katseartiklit manustatakse sageli mikrodoosiga märgistusmassis ja loomadele tehakse PET- või SPECT-kujutised.

Pildistamisviisi ja radionukliidi valik sõltub vektori bioloogilisest kineetikast. Lühiealine isotoop võib sobida väikese molekuli jaoks, millel on kiire jaotus ja kliirens. Pikema elueaga isotoop võib olla vajalik antikeha või mõne muu vektori jaoks, mille koes omastamine ja säilimine on aeglasem.

Seeriapilte töödeldakse, et hinnata aktiivsust eelnevalt määratletud elundites või huvipakkuvates piirkondades. Saadud elunditasandi aktiivsusandmed joonistatakse aja jooksul ja integreeritakse viibimisaja hindamiseks. Viipeaeg kombineeritakse seejärel neeldumisdoosi mudelis ettenähtud terapeutilise radionukliidi, näiteks Ac-225, füüsikaliste lagunemisomaduste ja emissiooniandmetega.

NHP hinnanguid saab seejärel skaleerida inimese võrdlusmudeliks. Selles etapis võetakse arvesse erinevusi kehamassi, elundi massi ja olenevalt mudelist ka muude anatoomiliste parameetrite vahel. Väljund on hinnanguline neeldunud doos manustatud aktiivsusühiku kohta mudelis sisalduvate organite jaoks. Seda saab kasutada sihtkoe kokkupuute võrdlemiseks kokkupuutega elundites, mis võivad ravitegevust piirata.

Arvutus ei sõltu bioloogilistest eeldustest. See sõltub pildiandmete kvaliteedist, elundite segmenteerimisest, kalibreerimisest, valitud kineetilisest mudelist, pildimärgise ja terapeutilise konstruktsiooni vahelisest seosest ning määramatuse käsitlemisest liikidevahelise skaleerimise ajal.

Juhtumiuuring: NHP SPECT ja Ac-225 doosi projektsioon

Veebiseminaril kirjeldati Prisys Biotechi NHP translatsiooniuuringute võimalusi jaradiokeemiaja molekulaarse pildistamise võimalused.

Esitatud juhul manustati NHP-dele intravenoosselt radioaktiivselt märgistatud testartiklit. Seejärel kasutati SPECT-seeria kujutist, et jälgida kogu keha jaotust aja jooksul. Elundite aktiivsuse andmeid analüüsiti, et toetada radionukliidide dosimeetria arvutamist, ja NHP tulemused skaleeriti Ac-225 aktiivsuse prognoosi jaoks inimese kehamassi võrdlusmudeliks.

Sama pildiandmekogum võib toetada kahte seotud analüüsi. Esimene on biojaotumise hindamine, mis kirjeldab elundiga seotud signaali ja võib sisaldada mõõtmisi, näiteks %ID/g. Teine on dosimeetriline analüüs, mis kasutab viibimisaja ja neeldunud doosi hindamiseks aktiivsuse ajalist kulgu. Need analüüsid on omavahel seotud, kuid mitte omavahel asendatavad. Biojaotumise tulemus ei ole automaatselt valideeritud neeldumisdoosi hinnang ja dosimeetria tulemus sõltub arvutuses kasutatud eeldustest.

Pikisuunaline kujundus väldib ka iga ajapunkti käsitlemist täiesti eraldiseisva vaatlusena. Korduv pildistamine samal loomal võib vähendada subjektidevahelise variatsiooni panust vaadeldavasse ajakulu. See, kas see vähendab lõpploomade arvu, sõltub uuringu eesmärkidest ja nõutava ex vivo kinnituse hulgast.

Kujutise surrogaadi valimine

Radionukliidide valik peaks järgima eeldatavat bioloogilist ajakulu ja sihtvektori keemiat. Uurimisrühm peab arvestama kahe erineva poolestusajaga:

1. pildistava radionukliidi füüsiline poolestusaeg; ja
2. märgistatud molekuli bioloogiline poolestusaeg veres ja kudedes.

Kujutise isotoop peab jääma tuvastatavaks piisavalt kaua, et jäädvustada asjakohased jaotus- ja kliirensifaasid. Näiteks gallium-68 füüsiline poolestusaeg on umbes 68 minutit. See võib olla asjakohane mõne kiiresti jaotunud molekuli jaoks, kuid tavaliselt ei suuda see tabada päevade või nädalate jooksul ringleva antikeha hilisemat kineetikat. Pikema elueaga radionukliide, nagu tsirkoonium-89 PET jaoks või jood-125 SPECT jaoks, võib kaaluda aeglasemate bioloogiliste protsesside puhul, kui märgistuskeemia ja uuringu ülesehitus on sobivad. Fluor-18 võib sobida kiirema kineetikaga ühendite jaoks.

Füüsiline poolestusaeg on vaid üks osa otsusest. Märgistus peab jääma vektoriga seotuks jääma modelleeritava perioodi jooksul ning märgistamisprotseduur ei tohiks oluliselt muuta vektori levikut ega bioloogilist aktiivsust. Spetsiifiline aktiivsus, radiokeemiline puhtus, koostis, stabiilsus ning pildikonstruktsiooni ja terapeutilise konstruktsiooni vaheline seos nõuavad kõik hindamist.

Asendusmärgis ei reprodutseeri automaatselt Ac-225-ga märgistatud konstruktsiooni käitumist. Radionukliidi, kelaati, eriaktiivsuse, molekulaarse terviklikkuse või koostise erinevused võivad jaotumist muuta. Seetõttu peaks prognoosimine põhinema pigem dokumenteeritud võrreldavuse põhjendusel kui ainult isotoopide asendamisel.

Mida uuring võib kaasa aidata

Pildipõhine dosimeetriauuring võib anda:

• sihtkoe ja asjakohaste elundite elunditasandi aja-aktiivsuse andmed;
• hinnanguline viibimisaeg ja neeldunud doos manustatud aktiivsusühiku kohta;
• sihtkoe kokkupuute võrdlus aktiivsusega elundites, mis võivad ravi piirata;
• biojaotuse teave samast seeriakujutise andmestikust; ja
• teave, mida saab FIH tegevuse hindamisel arvesse võtta koos farmakokineetika, toksikoloogia, farmakoloogia ja tootmisandmetega.

Nende väljundite väärtus sõltub uuringu ülesehitusest ja valideerimisest. Neid tuleks kirjeldada hinnangute või prognoosidena, mitte patsiendi tulevase annuse otseste mõõtmistena.

Mida projektsioon ise kindlaks teha ei suuda

Tõlgenduses peavad nähtavaks jääma mitmed ebakindluse allikad.

Esiteks sõltub projektsioon eeldusest, et kujutise jälgija teatab terapeutilise konstruktsiooni jaotusest. Erinevused märgistuse stabiilsuses, kelaatimises, koostises või molekulaarses terviklikkuses võivad tekitada ebakõla pildistatud materjali ja tulevase Ac-225 toote vahel.

Teiseks laguneb Ac-225 tütarradionukliidide ahela kaudu. Tuuma tagasilöök alfa-lagunemise ajal võib mõjutada tütarproduktide säilimist kelaadis ja võib viia mõnede tütarde ümberjaotumiseni pärast lagunemist. Vanemvektori pildistamine ei iseloomusta täielikult iga tütarisotoobi jaotust. Seetõttu tuleb dosimeetriamudelis ja üldises ohutushinnangus eraldi arvesse võtta tütarde ümberjaotamist ja säilitamist.

Kolmandaks, elunditaseme pildistamine ei suuda lahendada alfaosakeste energia mikromeetrilist jaotust koes. Sama organi kaks piirkonda võivad saada erinevaid rakulisi doose isegi siis, kui nende keskmine elundi aktiivsus näib olevat sarnane. Mikrodosimeetria ja raku lokaliseerimine nõuavad tavapärasest PET-ist või SPECT-st kaugemale minevaid meetodeid.

Neljandaks on liikidevaheline skaleerimine mudelipõhine samm. NHP anatoomia ja füsioloogia võivad pakkuda mõne programmi jaoks kasulikku konteksti, kuid NHP ja inimese suhe pole täpne. Elundite massid, retseptori ekspressioon, ainevahetus, neerude käitlemine ja immunogeensus võivad kõik mõjutada kliinilist dispositsiooni.

Nendel põhjustel tuleks prekliinilist annuse prognoosi käsitleda FIH planeerimise sisendina. Pärast esmast manustamist on vaja kliinilist pildistamist ja farmakokineetilisi mõõtmisi, et hinnata, kui hästi prekliiniline projektsioon kirjeldab patsiendi bioloogilist jaotumist, ja täpsustada järgnevaid tegevusotsuseid.

Miks kaasata NHP-d dosimeetriauuringutesse?

Näriliste uuringud on endiselt olulised varajase biojaotuse, farmakoloogia ja toksikoloogia töö jaoks. NHP-d võivad lisada teavet, kui arendusküsimus sõltub suuremate loomade anatoomiast, veresoonte juurdepääsust, elundite mõõtmetest, retseptori bioloogiast või seeriakujutisest kavandatud kliinilisele protseduurile lähemal olevates tingimustes.

NHP-pildistamine võib genereerida korduvaid vaatlusi samalt loomalt, mis on kasulik elundi aja-aktiivsuse kõvera kuju hindamisel. See võib pakkuda ka kogu keha konteksti organitele, mida on raske hinnata ainult plasma PK põhjal. Need eelised ei muuda NHP andmeid üldiselt paremaks ning liigid tuleks valida vastavalt sihtmärgile, vektorile, ravimehhanismile, eeldatavale kineetikale ja reguleerimisstrateegiale.

Molekulaarkujutise ja dosimeetria uuringud Prisys Biotechis

Prisys Biotech toetab NHP molekulaarse pildistamise uuringuid, mis võivad hõlmata radiomärgise valimist, märgistamist, PET/CT või SPECT/CT seeriat, elunditasandi kujutise analüüsi ning integreerimist PK, biomarkeri, farmakoloogia ja ohutushinnangutega. Veebiseminaril kirjeldati radiokeemiat, isotoopide märgistamist, märgistamisjärgset ettevalmistamist, puhastamist ja kvaliteedikontrolli protseduure.

Sobiv töövoog sõltub testartiklist ja arendusküsimusest. Enne uuringu algust peaks meeskond määratlema terapeutilise konstruktsiooni, pildistamise asendusmaterjali, märgistuskeemia, eeldatava kineetilise akna, huvipakkuvad organid, kujutise kvantifitseerimise meetodi, ex vivo kinnitusplaani ja inimese skaleerimiseks kasutatava mudeli.

Ac-225 programmi puhul on uuringu eesmärk luua jälgitav tõendite ahel alates radioaktiivselt märgistatud vektori jaotumisest kuni viibimisaja ja neeldumisdoosi hinnanguteni. Lõplik tegevusotsus peab seejärel hõlmama selle teabe laiema mittekliinilise ja kliinilise andmekogumiga.

Järeldus

Molekulaarkujutised NHP-des võivad toetada Ac-225 aktiivsuse projektsiooni väljatöötamist, pakkudes aja jooksul elunditasandi jaotusandmeid. Kui kujutise märgistus on terapeutilise konstruktsiooniga piisavalt võrreldav, saab neid andmeid kasutada viibimisaegade hindamiseks ja neeldumisdoosi arvutamiseks pärast skaleerimist inimese võrdlusmudelile.

Sellel lähenemisel on selged piirid. See ei mõõda otseselt patsiendi tulevast annust, ei iseloomusta täielikult tütarradionukliidide ümberjaotumist, ei lahenda raku alfaosakeste annust ega kõrvalda liikidevahelise skaleerimise ebakindlust. See on kõige kasulikum integreeritud programmi osana, mis hõlmab radiokeemiat, kujutise valideerimist, PK-d, biojaotust, dosimeetrilist modelleerimist, toksikoloogiat, farmakoloogiat ja varajast kliinilist pildistamist.

Võtke ühendust Prisys Biotechnologiesiga