Oligonukleotiidide ohutuse töörühm (OSWG), mida esindavad juhtivad farmaatsiaettevõtted nagu AstraZeneca, Novo Nordisk, Cardior Pharmaceuticals ja Alnylam Pharmaceuticals, avaldas hiljuti põhjaliku valge raamatu, mis keskendub ravimi imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise (ADME) uuringutele. oligonukleotiidravimid (ON).
ON-id, mitmekesine ravimite klass, mis koosneb keemiliselt sünteesitud oligonukleotiidi üheahelalistest või kaheahelalistest ahelatest, mis ulatuvad tavaliselt 12-30 ribonukleotiididest või desoksüribonukleotiididest, omavad märkimisväärset terapeutilist lubadust. Need toimivad Watson-Cricki aluspaaride interaktsioonide kaudu sihtnukleotiidjärjestustega, sekkudes seeläbi olulistesse rakuprotsessidesse, nagu geeniekspressioon ja translatsioon, et parandada haigusega seotud valgu ebakorrapärasusi. See terapeutiline lähenemine hõlmab muu hulgas mitmesuguseid ON-sid, sealhulgas antisenss-oligonukleotiide (ASO), väikest segavat RNA-d (siRNA), mikroRNA-d (miRNA), väikest aktiveerivat RNA-d (saRNA), aptameere ja ribosüüme, kusjuures kõige sagedamini on ASO-d ja siRNA. ära kasutatud.
Vaatamata paljudele farmakokineetiliste uuringute juhistele, nõuavad ON-ide eripärad kohandatud strateegiaid, kuna tavapärased juhised ei suuda sageli käsitleda nende ainulaadseid omadusi. Vastuseks sellele lüngale on OSWG visandanud spetsialiseerunudADME uuringstrateegiad, mille eesmärk on edendada ON-ide arendamise parimaid tavasid.
I. Imendumine
ON-idel on molekulmassi, laengu ja hüdrofiilsuse osas iseloomulikud tunnused, mistõttu on uuringu kavandamisel vaja hoolikalt kaaluda. ON-de manustamisviisid on erinevad, sealhulgas intravenoosne (IV), subkutaanne (SC), intratekaalne (IT), intratserebroventrikulaarne (ICV), inhalatsioon ja klaaskehasisene süstimine (IVT).
1. Ühekordse annuse PK uuringud:
Eraldi läbiviimineühekordse annuse PK uuringudon sageli vajalik uute ON-molekulide jaoks, et luua olulised korrelatsioonid ravimite kontsentratsioonide vahel veres/tserebrospinaalvedelikus ja kudedes. Tugevate taustandmetega platvormid võivad aga välistada vajaduse eraldi PK-uuringute järele, arvestades ADME omaduste sarnasust sama platvormi ühendite vahel.
Manustamisviisi valik ühtib kavandatud kliinilise marsruudiga, mistõttu on absoluutse biosaadavuse hindamiseks vaja mitte-IV kliiniliste manustamisviiside mittekliinilisi IV annustamise PK uuringuid.
Annuse valik peegeldab väikeseid molekule, võttes arvesse selliseid kaalutlusi nagu farmakoloogiliselt aktiivsed annused loommudelites, liikidevaheline skaleerimine või kliinilised annustamisvahemikud.
Loomaliikide valik PK uuringutes ühtib farmakoloogiliste ja toksikoloogiliste uuringutega, mis hõlmavad tavaliselt närilisi ja primaate. Piisab ühest soost PK uuringutest, kusjuures soolisi erinevusi hinnatakse järgnevates korduvdoosi toksikoloogilistes uuringutes.
2. Korduvdoosi PK/TK uuringud:
Soovitatav nii mitte-GLP kui ka GLP toksikoloogia uuringutes,korduvdoosi PK/TK uuringudjärgima väikeste molekulide/bioloogiaga sarnaseid põhimõtteid. 1. päeva PK/TK andmed võivad asendada ühekordse annuse PK uuringuid, pakkudes eeliseid aja, kulude ja loomade säästmise osas.
Nõuded korduvate annustega PK uuringute jaoks, sealhulgas manustamisviisid, annused, liikide valik, proovimaatriksid ja analüütilised meetodid, ühtivad üheannuselise PK-ga.
Kudede poolväärtusaja, proovide võtmise ajapunktide ja doosiga proportsionaalsete suhete arvestamine on korduva annuse PK/TK uuringutes ülioluline koos ravimivastaste antikehade (ADA) tuvastamisega, kui see on näidustatud.
II. Levitamine
Jaotuskatsete eesmärk on selgitada kudede ja elundite kokkupuudet, teavitades potentsiaalsest sihtelundi toksilisusest ja annustamissagedusest.
1. In vitro plasmavalkudega seondumise (PPB) testid:
PPB testid näitavad ON-ide ainulaadseid seondumisomadusi plasmavalkudega, mõjutades kudede läbitungimist ja farmakoloogilist aktiivsust. ON-ide muudatused mõjutavad oluliselt PPB seondumist, kusjuures kaalutlused laienevad liikide ja manustamisviiside erinevustele.
2. In vivo kudede jaotumise uuringud:
Erinevalt traditsioonilistest bioloogilistest ravimitest viiakse ON-ide kudede jaotumise uuringud läbi varem, kandidaatide valiku ajal, et hinnata kohaletoimetamise efektiivsust. Uuringu ülesehitus peegeldab väikese molekuliga ravimeid, mistõttu on vaja hoolikalt valida liigid, annused ja proovide võtmise ajapunktid.
3. Analüüsimeetodid ja kudede kogumine:
Ravimi kontsentratsiooni tuvastamise meetodite jaoks kudede jaotumise uuringutes piisab pigem kvalifikatsioonist kui valideerimisest. Kudede omandamise kaalutlused hõlmavad erinevate loomade järjepidevuse erinevusi ning valikut radiomärgistamise ja mitteradiomärgistamise meetodite vahel.
4. Erikaalutlused:
Konjugeeritud ON-de ja LNP-de puhul on hädavajalik kudede jaotumise põhjalik hindamine, sealhulgas metaboliitide ja uute koostise komponentide uurimine.
Kokkuvõtteks võib öelda, et OSWG valge raamat on otsustava tähtsusega verstapostiks ON-ravimite ADME iseloomustamise parimate tavade mõistmise ja rakendamise edendamisel, pakkudes väärtuslikku teavet imendumis- ja levitamisprotsesside kohta, mis on olulised ravimite edukaks väljatöötamiseks.
