NHP radionukliidide bioloogilise jaotumise uuringud: molekulaarne pildistamine ravimite translatiivseks arendamiseks

Kuna biofarmatseutiline tööstus laieneb tavapärastest väikestest molekulidest kaugemale monoklonaalseteks antikehadeks, antikehade -ravimikonjugaatideks (ADC), radiofarmatseutilisteks preparaatideks, rakuteraapiateks, geeniteraapiateks ja RNA{1}}põhisteks ravimiteks, on ravimite väljatöötamisel keskseks väljakutseks saanud arusaamine, kuhu ravim pärast manustamist liigub.

Viimastel aastatel on reguleerivad asutused ja ravimiarendajad pannud prekliinilise väljatöötamise ajal järjest suuremat rõhku bioloogilisele jaotumisele ja sihtmärkide kaasamise andmetele. See suundumus on eriti ilmne täiustatud ravimeetodite puhul, nagu CAR-T-teraapiad, viirusvektori-põhised geeniteraapiad, kesknärvisüsteemi -sihtotstarbelised bioloogilised ravimid ja sihitud radioliganditeraapiad, kus efektiivsus ja ohutus on tihedalt seotud koespetsiifilise jaotusega.

Traditsioonilised farmakokineetilised lähenemisviisid võivad kvantifitseerida ringlevate ravimite kontsentratsioone, kuid need annavad sageli piiratud teavet reaalajas koe kogunemise-, eesmärgi hõivatuse ja sihtmärgist väljapoole jääva kokkupuute kohta. Selle tulemusel on radionukliidide{3}põhine molekulaarne pildistamine muutunud võimsaks translatsioonivahendiks, mis suudab visualiseerida ravimite käitumist kogu elusorganismis.

Kui kombineeridamitte-ahviliste (NHP) mudelid, pakub molekulaarne pildistamine väga ennustavat platvormi biojaotumise, farmakokineetika (PK), farmakodünaamika (PD) ja sihtmärgi seotuse hindamiseks enne kliiniliste uuringute algust.

Radionukliidide biojaotusuuringud põhinevad raviaine märgistamisel radioaktiivse isotoobiga, mida saab tuvastada PET- või SPECT-kuvamissüsteemidega.

Pärast manustamist saab radioaktiivselt märgistatud ühendit aja jooksul mitteinvasiivselt jälgida mitmes elundis ja koes, võimaldades teadlastel koostada kvantitatiivseid kolme-mõõtmelisi bioloogilise jaotumise kaarte.

Erinevalt tavapärastest koeproovide võtmise meetoditest annab molekulaarne pildistamine pikisuunalist teavet sama subjekti kohta, mis võimaldab uurijatel hinnata:

• Kudede akumulatsiooni ja kliirensi kineetika

• Organ{0}}spetsiifiline kokkupuude

• Vere{0}}aju barjääri tungimine

• Rakudega kaubitsemine ja kodustamine

• Retseptori hõivatus ja sihtmärgi seotus

• Väljas{0}}sihtjaotusmustrid

Kuna PET- ja SPECT-kujutised toimivad pikomolaarsel kuni femtomolaarsel tundlikkuse tasemel, on need eriti väärtuslikud bioloogiliste ravimite ja sihipäraste ravimeetodite uurimiseks, mis võivad akumuleeruda suhteliselt väikestes anatoomilistes piirkondades.

Ajalooliselt on bioloogilise jaotumise uuringud tuginenud suuresti närilistele, kasutades kudede homogeniseerimist, radioaktiivsuse loendamist või LC{0}}MS analüüsi. Kuigi need meetodid on varajaseks avastamiseks kasulikud, ilmnevad andmete inimestele tõlkimisel mitmed piirangud.

Rist-pigem läbilõike- kui pikisuunalised andmed

Traditsioonilised lähenemisviisid nõuavad igal ajahetkel eraldi loomade kohortide ohverdamist,{0}}loomadevahelise varieeruvuse sisseviimist ja sama subjekti pideva jälgimise vältimist.

Piiratud anatoomiline eraldusvõime

Näriliste elundite väiksuse tõttu on raske täpselt hinnata ravimite piirkondlikku jaotumist, eriti ajus, südame-veresoonkonna süsteemis ja lümfikoes.

Liikide erinevused sihtbioloogias

Paljud inimesele -spetsiifilised bioloogilised ained suhtlevad halvasti näriliste ortoloogidega. See väljakutse on eriti oluline:

• Monoklonaalsed antikehad

• Bispetsiifilised antikehad

• Rakuteraapiad

• Geeniteraapiad

• Inimese{0}}spetsiifilised retseptori sihtmärgid

Selle tulemusena ei pruugi näriliste bioloogilise jaotumise andmed kliinilist käitumist täpselt ennustada.

Ahvilised pakuvad ainulaadset silla prekliiniliste uuringute ja inimeste kliiniliste uuringute vahel. Tänu nende tihedale geneetilisele, anatoomilisele ja füsioloogilisele sarnasusele inimestega võimaldavad NHP-d kliiniliselt asjakohasemat bioloogilise jaotumise hindamist, eriti täiustatud ravimite puhul.

Peamised eelised hõlmavad järgmist:

Ühilduvus kliiniliste pildistamissüsteemidega

Cynomolguse ahve saab skaneerida, kasutades samu kliinilisi -klassi PET-CT, PET-MRI, SPECT-CT, MRI ja CT süsteeme, mida kasutatakse haiglates.See võimaldab kliiniliste kuvamisprotokollide otsest vastuvõtmist ja hõlbustab translatsiooni järjepidevust prekliinilistest uuringutest inimkatseteni.

Dünaamiline pikisuunaline hindamine

Samal loomal võib päevade või nädalate jooksul teha korduvaid pildisessioone, genereerides tõelisi pikisuunalise biojaotumise andmeid, vähendades samas loomade kasutamist.

Täiustatud sihtmärgi homoloogia

Paljud terapeutilised sihtmärgid näitavad NHP-de ja inimeste vahel oluliselt suuremat homoloogiat kui näriliste ja inimeste vahel, mis parandab järgmiste tegurite prognoosimist:

• Kudede kokkupuude

• Retseptori sidumine

• Eesmärgi täituvus

• Terapeutiline reaktsioon

Kvantitatiivne sihtmärgi kaasamise analüüs

Kombineerides terapeutilist annustamist retseptori{0}}spetsiifiliste radiomärgistusainetega, saavad teadlased mõõta sihtmärgi hõivatust in vivo, luues farmakodünaamilisi tõendeid, mida on tavapäraste meetodite abil sageli raske hankida.

Mitmed kiiresti kasvavad ravivaldkonnad on kiirendanud radionukliidide pildistamise kasutuselevõttu NHP uuringutes.

Monoklonaalsed antikehad ja ADC-d

Kaua -tsirkuleerivad bioloogilised ravimid nõuavad sageli pikemat jälgimist, et mõista kasvaja neeldumist, normaalset kokkupuudet kudedega ja võimalikku toksilisust. PET-isotoobid, nagu tsirkoonium-89 (^89Zr), on muutunud laialdaseks kasutuseks, kuna nende füüsiline poolestusaeg ühtib hästi antikehade farmakokineetikaga.

Raku- ja geeniteraapiad

CAR{0}}T-teraapiate ja viirusvektori-põhiste geeniteraapiate edu on suurendanud nõudlust rakkude in vivo jälgimise ja vektorite bioloogilise jaotumise uuringute järele.Radiomärgistamise lähenemisviisid võimaldavad vahetult visualiseerida:

• Rakkude kodustamine

• Kudede kinnipidamine

• Rändemustrid

• Off{0}}sihtkoha lokaliseerimine

Kesknärvisüsteemi ravimite kohaletoimetamise programmid

Vere{0}}aju barjääri läbitungimise demonstreerimine on neuroteaduste ravimite väljatöötamisel endiselt suur väljakutse.PET-pildistamine on võimas vahend kinnitamaks, kas ravimid jõuavad edukalt konkreetsetesse ajupiirkondadesse ja seovad kavandatud sihtmärke.

Radiofarmatseutiline areng

Teranostika ja radioligandravi kiire kasv on veelgi suurendanud vajadust translatiivsete biojaotusplatvormide järele, mis suudavad hinnata nii diagnostilisi kui ka terapeutilisi isotoope.

Prisys Biotechnologies on oma translatiivse pildistamise infrastruktuurile tuginedes loonud terviklikuBiodistribution Imaging Serviceplatvorm, mis ühendab isotoopide märgistamise, kliinilise pildistamise, farmakoloogia ja kvantitatiivse pildianalüüsi. Platvormi toetavad kliinilise-kvaliteediga pildistamisvõimalused, sealhulgas PET-CT, MRI, CT ja DSA süsteemid, mis võimaldavad kõrge-eraldusvõimega pikisuunalist hindamist ahvilistel.

Isotoopide märgistamise võimalused

Toetatud radionukliidide hulka kuuluvad:

PET isotoobid

• ¹⁸F

• ⁶⁴Cu

• ⁶⁸Ga

• ⁸⁹Zr

• ¹²⁴I

SPECT isotoobid

• ⁹⁹mTc

• ¹¹¹sisse

• ¹²⁵I

• ¹³¹I

Neid isotoope saab valida molekuli suuruse, bioloogilise poolestusaja{0}}ja uuringueesmärkide alusel.

Täiustatud pildistamise integreerimine

Prisys integreerib PET{0}}tuletatud funktsionaalsed andmed kõrge-eraldusvõimega MRI ja CT anatoomilise kujutisega, Biodistribution Imaging Service, mis võimaldab täpselt lokaliseerida radiomärgiste akumulatsiooni keerulistes kudedes, nagu kesknärvisüsteem, südame-veresoonkonna süsteem ja lümfoidorganid. Ettevõtte pildiplatvorm sisaldab kliinilisi-ekvivalente MRI, CT, PET-CT ja DSA tehnoloogiaid, mis on loodud translatsiooniuuringute toetamiseks.

Tüüpilised tõlkerakendused

Platvormi toetatavad uurimisprogrammid hõlmavad järgmist:

• Kesknärvisüsteemi retseptori pildistamine ja sihtmärgi kaasamise uuringud

• Rakuteraapia inimkaubanduse ja kodukoha määramise hindamine

• Antikehade biojaotumise uuringud

• Kesknärvisüsteemi kohaletoimetamise kinnitus

• Kardiovaskulaarne ja metaboolne pildistamine

• Biomarkerite avastamine ja valideerimine

NHP radionukliidide molekulaarne pildistamine võib toetada translatsiooni arengu mitut etappi:

• Bioloogiliste ja kõrgtehnoloogiliste ravimite bioloogilise jaotumise uuringud

• PK/PD modelleerimine ja annuse valik

• Sihtmärgi seotuse kinnitus

• Vere-aju barjääri läbitungimise hindamine

• Rakuteraapia jälgimine

• Geeniteraapia vektori jaotusuuringud

• Radiofarmatseutiline areng

• IND-tõlkepakettide lubamine

Kliiniliselt oluliste kujutise biomarkerite loomisega võivad need uuringud suurendada kindlustunnet kandidaatide valimisel ja vähendada ebakindlust enne esimest{0}}inimkatset{1}}.

Kuna täppismeditsiin areneb edasi, eeldatakse, et molekulaarkujutisel on translatsiooniuuringutes üha olulisem roll.

Tehisintellekti, kvantitatiivse pildistamise biomarkerite ja teranostilise arengu lähenemine loob uusi võimalusi terapeutilise käitumise iseloomustamiseks in vivo enneolematu detailsusega.

Järgmise-põlvkonna bioloogiliste ravimite, rakuteraapiate, radioligandiravi ja kesknärvisüsteemi{1}}sihitud ravimite puhul saavad NHP radionukliidide biojaotumise uuringud tõenäoliselt translatsiooniotsuste tegemise-kriitiliseks komponendiks, aidates ületada lõhet paljulubavate prekliiniliste leidude ja edukate kliiniliste tulemuste vahel.

Võtke ühendust Prisys Biotechiga