NHP arteriovenoosse šundi tromboosi mudel Cynomolguse ahvidel translatiivse antitrombootilise ravimi hindamiseks

Trombootilised häired on endiselt üks peamisi haigestumuse ja suremuse põhjuseid kogu maailmas, aidates kaasa pidevale uuendustegevusele antikoagulantide ja antitrombootiliste ravimite väljatöötamisel. Kuigi traditsioonilised antikoagulandid, nagu hepariinid ja otsesed suukaudsed antikoagulandid (DOAC) on märkimisväärselt parandanud kliinilist juhtimist, on verejooksu oht endiselt peamine piirang, mis piirab raviaknaid ja pikaajalist ohutust.

Viimastel aastatel on sisemise hüübimisraja esilekerkivad sihtmärgid -, eriti hüübimisfaktor XI (FXI) ja FXIa - pälvinud märkimisväärset tähelepanu kui potentsiaalsed järgmise -põlvkonna tromboosivastased strateegiad. Nende lähenemisviiside eesmärk on saavutada efektiivne tromboosi pärssimine, minimeerides samal ajal verejooksu riski, mida sageli nimetatakse "tromboosi lahtihaakimiseks hemostaasist".

Uute antikoagulantide translatsiooniline hindamine on aga endiselt keeruline. Näriliste tromboosimudelid ei suuda sageli täielikult kokku võtta inimese hüübimisfüsioloogiat, trombotsüütide bioloogiat, vaskulaarseid reaktsioone ja farmakodünaamilisi omadusi. Järelikult tunnustatakse ahviliste (NHP) tromboosimudeleid üha enam kui kriitilist translatsiooniplatvormi antitrombootilise efektiivsuse, koagulatsiooni biomarkerite ja verejooksu tekkeriski hindamisel enne kliinilist väljatöötamist.

Oma spetsialiseerumise võimendaminehematoloogia ja kardiovaskulaarse farmakoloogia platvorm, Prisys Biotechnologies on loonud kõrgelt standardiseeritudcynomolgus ahvi reieluu arteriovenoosse (AV) šundi tromboosi mudelmõeldud antikoagulantide, bioloogiliste ainete ja uudsete hüübimisraja modulaatorite translatsiooniliseks hindamiseks. Platvorm ühendab kliiniliselt olulises NHP-süsteemis kirurgilised teadmised, kvantitatiivse trombide hindamise, koagulatsiooni biomarkerite analüüsi ja verejooksu riski hindamise.

Koagulatsioonisüsteem kujutab endast väga koordineeritud interaktsiooni veresoonte endoteeli, ringlevate trombotsüütide, hüübimisfaktorite, põletikuliste vahendajate ja verevoolu dünaamika vahel. Väikesed erinevused nendes radades võivad oluliselt mõjutada translatsiooni prognoositavust ravimite väljatöötamise ajal.

Kuigi näriliste tromboosimudelid annavad kasulikke mehaanilisi teadmisi, vähendavad mitmed piirangud nende prognoositavat väärtust kliinilise antikoagulandi väljatöötamisel:

• Olulised liigierinevusedhüübimisfaktori ekspressioonis ja aktiivsuses

• Trombotsüütide reaktiivsuse erinevusedja trombiini teke

• Piiratud võrreldavusfarmakodünaamiliste biomarkerite kohta

• Vähendatud ennustusväärtusverejooksu riski hindamiseks

• Suutmatus täielikult paljunedainimese veresoonte sekkumise protseduurid

Need piirangud muutuvad eriti oluliseks tekkivate terapeutiliste klasside puhul, nagu FXI inhibiitorid, bispetsiifilised antikehad, RNA-ravimid ja geenide redigeerimise meetodid, mis on suunatud hüübimisradadele.

Ahvilised pakuvad oluliselt paremat translatsiooni tähtsust, kuna neil on hüübimisfüsioloogias, hematoloogilistes parameetrites, veresoonte anatoomias ja ravimite metabolismis tihedam homoloogia inimestega. Cynomolguse ahve kasutatakse seetõttu üha enam arenenud tromboosi ja hemostaasi uurimisprogrammides.

AV šundi tromboosi mudel on väljakujunenud-translatsioonilise tromboosi platvorm, mis on loodud trombide moodustumise kvantitatiivseks hindamiseks kontrollitud verevoolu tingimustes. Ettevõttes Prisys Biotechnologies on mudel optimeeritud reprodutseeritavuse, kirurgilise järjepidevuse ja kvantitatiivse lõpp-punkti tundlikkuse jaoks cynomolgus ahvidel.

Sügava anesteesia ja steriilsetes kirurgilistes tingimustes eraldatakse reiearter ja reieveen kirurgiliselt ligikaudu 3 cm allpool kubemepiirkonda. Seejärel sisestatakse järjestikku venoossetesse ja arteriaalsetesse veresoontesse spetsiaalselt loodud AV šundi kateetri süsteem, mis sisaldab U--kujulist trombogeenset traati. Trombogeenne traat toimib kontrollitud pinnana trombide tekkeks vereringe ajal kehavälise šundisüsteemi kaudu.

Pärast kateetri paigaldamist vabastatakse arteriklambrid, et käivitada pidev vereringe läbi AV šundi silmuse. Ringlusaega kontrollitakse täpselt, et tagada katserühmades standardiseeritud trombi moodustumise tingimused. Kuna trombi teke toimub dünaamilise verevoolu tingimustes, jäljendab mudel täpselt kliiniliselt olulisi trombogeenseid protsesse, mis hõlmavad trombotsüütide aktivatsiooni, hüübimiskaskaadi initsiatsiooni ja fibriini moodustumist. Võrreldes staatiliste hüübimiskatsetega annab see dünaamiline tsirkulatsioonisüsteem oluliselt suurema translatsioonilise tähtsuse antitrombootiliste ravimeetodite hindamisel.

Tsirkulatsiooniperioodi lõpus eemaldatakse kateetrisüsteemist ettevaatlikult trombogeenne U-kujuline traat ja kinnitatud tromb. Pärast õrna soolalahusega pesemist liigse vedeliku eemaldamiseks kaalutakse trombi{2}}kanduri traat, kasutades suure täpsusega-analüütilist kaalu. Seejärel arvutatakse trombi netokaal, lahutades mõõdetud kogukaalust traadi baaskaalu. See kvantitatiivne trombi netokaalu lõpp-punkt tagab kõrge testitundlikkuse, tugeva reprodutseeritavuse, annuse{6}}vastuse hindamise ja tromboosivastase efektiivsuse otsese farmakodünaamilise hinnangu.

• Lähem inimese koagulatsioonibioloogia:Cynomolgus ahvidel on hüübimisfaktori profiilid ja trombotsüütide vastused väga võrreldavad inimestega.
• Kliiniliselt asjakohane biomarkerite hindamine:Mudel toetab integreeritud koagulatsiooni biomarkerite analüüsi, sealhulgas aPTT, PT ja trombiini genereerimise markereid.
• Dünaamilised hemodünaamilised seisundid:Erinevalt lihtsustatud in vitro koagulatsioonitestidest taastoodab AV šundi süsteem trombide moodustumist pideva verevoolu korral.

• Pikisuunaline farmakodünaamiline hindamine:Mudel on mitte{0}}terminaalne ja minimaalselt invasiivne, võimaldades korduvaid mõõtmisi.

Prisys Biotechnologies toetab laia valikutverejooksu ja hüübimishaiguste uurimine. Nende integreeritud teenuste hulka kuuluvadPK/PD hindamisteenusedja edasijõudnutelekliinilise pildistamise platvormintegratsiooni. Kuna valdkond liigub täpse antikoagulatsiooni ja siht-selektiivse hüübimismodulatsiooni poole, on arenenud NHP tromboosiplatvormid olulised järgmise põlvkonna ravistrateegiate valideerimiseks enne kliinilist tõlget.

Võtke ühendust Prisys Biotechiga