Kogu-keha biojaotuskujutised NHP-des|125I SPECT

Arusaamine, kus ravim jaotub kehas, on osa prekliinilisest ravimiarendusest. Plasma farmakokineetika võib kirjeldada süsteemset kokkupuudet, kuid see ei ütle üksi midagi selle kohta, kuidas ühend kudedes levib või kuidas kudedega seotud kokkupuude aja jooksul muutub.

Traditsioonilised kudede jaotusuuringud vastavad sellele küsimusele kogutud elundite lõpliku proovivõtmise ja ex vivo analüüsiga. Molekulaarne pildistamine pakub täiendavat viisi: lisage testitavasse artiklisse sobiv radionukliid, seejärel visualiseerige ja kvantifitseerige märgisega seotud jaotus in vivo ning korrake mõõtmist samal loomal mitmel ajahetkel.

Juhtum Prisys Biotechnologiesi veebiseminariltMolekulaarkujutised NHP mudelites translatiivse ravimiarenduse jaoksillustreerib lähenemist intravenoosselt manustatavale¹²⁵-Märgistasin testartikli ahvilistel (NHP). Uuringu eesmärk oli jälgida kogu-keha jaotust aja jooksul ja tuletada pildiandmetest elundite-taseme mõõtmised.

Juhtum näitab, kuidas molekulaarne pildistamine lisab tavapärasele biojaotustööle pikisuunalise ja ruumilise mõõtme, jättes seda vajavate uuringute jaoks võimaluse ex vivo kinnituseks.

Ravimi kokkupuude ei ole kogu kehas ühtlane. Jaotumine üksikutesse organitesse ja kudedesse mõjutab farmakoloogilist aktiivsust, sihtmärgi seotust, sihtmärgist väljapoole{1}}alast kokkupuudet ja ohutust.

See on kõige olulisem meetodite puhul, mille bioloogiline aktiivsus sõltub kudede lokaliseerimisest. Bioloogilised ained, peptiidid, antikehad, antikehadel põhinevad ravimid, rakuteraapiad ja radioaktiivselt märgistatud ühendid nõuavad sageli arusaamist, kuidas manustatud materjal liigub vereringest siht- ja mittesihtkudedesse.

Tavaline plasma PK kirjeldab süsteemset ekspositsiooni selliste parameetrite kaudu nagu Cmax, AUC ja kliirens. Plasmakontsentratsioon ei ennusta aga kudede kokkupuudet. Kaks sarnase plasma PK profiiliga ühendit võivad jaotuda väga erinevalt.

Biojaotusuuringud tagavad puuduva kihi, vastates teisele küsimusele: kuhu manustatud materjal läheb ja kuidas selle koega{0}}seotud signaal aja jooksul muutub?

Tavaline kudede jaotumise uuring kasutab eelnevalt määratletud lõpp-ajapunkte. Loomad surmatakse igas punktis, elundid kogutakse ja testitava artikli või radioaktiivselt märgistatud materjali kogus määratakse ex vivo.

Meetod jääb väljakujunenud ja väärtuslikuks. See annab otseseid mõõtmisi kogutud kudedest ja toetab allavoolu tööd, mida pildistamine üksi ei võimalda, sealhulgas üksikasjalik biokeemiline, histopatoloogiline või rakuline iseloomustus.

Selle pikisuunalise töö piiramine on disaini sisse ehitatud. Iga loom annab koeandmeid üldiselt ühel lõpp-ajapunktil, seega on aja jooksul vaja erinevaid loomi erinevates proovivõtupunktides.

Molekulaarkujutis muudab katse ajalist struktuuri. Sobivalt radiomärgistatud testartikliga saab sama subjekti korduvalt pildistada, tekitades sõltumatute lõppmõõtmiste asemel vaatluste jada.

See -teemakujundus annab teavet jälgija ruumilise jaotuse, elundiga-seotud akumuleerumise ja signaali muutumise kohta ajas. Prisysi veebiseminari juhtum illustreerib põhimõtet kogu-kehaga¹²⁵I pildistamine NHP-des, seeriakujutise kirjeldamine mitme ajapunkti jooksul, elundi{0}}taseme kvantifitseerimine ja mikrodoosiuuringu ülesehitus.

Töövool on neli etappi: radionukliidi valimine, uuritava artikli radiomärgistamine, in vivo pildistamine ja kujutise andmete kvantitatiivne analüüs.

Radionukliidide valik tuleneb uuritava artikli molekulaarsetest omadustest, eeldatavast bioloogilisest kineetikast ja pildistamisviisist. Veebiseminaril esitletav molekulaarpildistamise platvorm toetab nii PET- kui SPECT-radionukliide, sh.¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵mina ja^99mTc. Esitlusloendid¹²⁵I, mille füüsiline poolestusaeg on ligikaudu 59,4 päeva, ja nimetab peptiide, valke ja antikehi kohaldatavate märgistatud ühendite hulgas.

Pikema elueaga -radionukliidide jaoks, nt¹²⁵I, SPECT/CT suudavad visualiseerida radiomärgistatud materjali jaotust laiendatud vaatlusaknas. PET radionukliidid nagu¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu ja⁸⁹Zr pakub poolestusaja, tundlikkuse ja kujutise omaduste erinevaid kombinatsioone ning võib sobida lühema või vahepealse bioloogilise ajakavaga.

Pildi loomine ei ole lõpp-punkt. Kvantitatiivne molekulaarkujutis sõltub kalibreerimisest, võtmisprotokollidest, rekonstrueerimisest,{1}}huvipakkuva piirkonna või elundi segmenteerimisest ja mõõdetud aktiivsuse muutmisest bioloogiliselt tõlgendatavaks mõõdikuks.

Üks biojaotuse uuringutes laialdaselt kasutatav mõõdik on süstitud doosi protsent koe grammi kohta (%ID/g). See väljendab koega{1}}seotud radioaktiivsust võrreldes manustatud aktiivsusega ja normaliseerub koe massiga. Kui pildiandmed on asjakohaselt kalibreeritud ja elundite mahtu või massi saab hinnata, annab %ID/g kvantitatiivse raamistiku märgistajaga seotud jaotuse võrdlemiseks organite ja ajapunktide vahel.

Kujutise{0}}tuletatud kvantifitseerimise täpsus sõltub korraga mitmest asjast: radionukliidist, pildistamissüsteemist, saamise ja rekonstrueerimise parameetritest, sumbumise ja hajumise korrektsioonist, elundite segmenteerimisest, kalibreerimisprotseduuridest ja uuringutingimustest. Seetõttu tuleks piltidelt saadud mõõtmisi tõlgendada individuaalse uuringu valideerimisraamistikus.

Veebiseminari puhul kasutati intravenoosselt manustatavat¹²⁵-Märgistasin testartiklile, et seda uuridakogu-kehakoe jaotusNHP-des.

Selle asemel, et kudesid koguda ühel lõpp-ajal, viidi pildistamine läbi mitmel ajahetkel, et jälgida radioaktiivselt märgistatud materjali pikisuunas. Uuring andis ruumilist teavet kogu-keha jaotuse kohta, võimaldades samal ajal samu loomi korduvalt jälgida.

Pildiandmeid kasutati elundi{0}}seotud märgistussignaali hindamiseks ja elundi-taseme ravimisisalduse arvutamiseks mõõdetud omastamise põhjal. Juhtum illustreerib jaotumist peamiste organite vahel ja näitab, kuidas molekulaarne pildistamine annab nii ruumilist kui ka ajalist teavet, mida tavaline terminali proovide võtmine üksi ei anna lihtsalt.

Pange tähele, et seda esitati molekulaarse pildistamise rakenduse näitena, mitte tavapärase koeanalüüsi asendajana. Selle väärtus seisneb pikisuunalise in vivo kihi lisamises bioloogilise jaotumise andmekogumile.

¹²⁵Ma sobib bioloogiliste küsimustega, mis ulatuvad üle lühikese pildistamisakna. Selle suhteliselt pikk füüsiline poolestusaeg{1}} võimaldab radiomärgistatud materjali jälgida pikema aja jooksul; sobiv pildistamise ajakava sõltub siiski uuritava artikli farmakokineetikast ja märgistamisstrateegiast.

In vivo molekulaarne pildistamine lisab rohkem kui pilt ravimite levikust. Selle teaduslik väärtus seisneb ruumiandmete kombineerimises korduva mõõtmisega.

Esiteks järgib pikisuunaline pildistamine sama subjekti kudede{0}}seotud signaali muutusi, mis vähendab ajaliste muutuste hindamisel loomadevahelise{1}}varieeruvuse panust.

Teiseks pakub kogu{0}}kehakujutis ruumilist konteksti. Selle asemel, et piirduda analüüsiga terminaalseks kogumiseks valitud organitega, hõlmab pildiväli laiemat vaadet radiomärgistatud materjali suunamisest.

Kolmandaks loob kvantitatiivne kujutise analüüs elundi{0}}taseme mõõtmised, mis täiendavad plasma PK ja tavalisi koekontsentratsiooni andmeid. See aitab, kui uurijad peavad ühendama süsteemse kokkupuute koega{2}}seotud kokkupuutega.

Lõpuks võib pildistamine anda teavet järgmiste terminaliuuringute kavandamisel. Pikisuunaline pildistamine võib tuvastada elundeid või ajapunkte, mis nõuavad üksikasjalikumat ex vivo iseloomustamist, nii et lõpliku proovivõtu saab üles ehitada konkreetsete bioloogiliste küsimuste, mitte eelnevalt määratletud eelduste põhjal.

Need kasutusalad vastavad veebiseminaril kirjeldatud molekulaarse pildistamise laiemale rollile prekliinilises arengus, kus pildistamine hõlmab biojaotumist, farmakokineetikat, sihtmärgi seotust, farmakodünaamikat, efektiivsuse hindamist ja translatsiooniannuse hindamist.

Molekulaarkujutis ei ole terminaalse biojaotusanalüüsi universaalne asendus.

Kujutise-tuletatud mõõtmised esindavad aktiivsust määratletud kujutise mahu piires ning neil on pildisüsteemi ruumiline eraldusvõime ja kvantitatiivsed piirangud. Pildimisel on ka piiratud võime eristada märgistatud materjali rakuvälist, rakulist või subtsellulaarset lokalisatsiooni.

Ex vivo analüüs võimaldab kudede otseseid mõõtmisi ja seda saab kombineerida histopatoloogia, autoradiograafia, bioanalüüsi või muude koe{0}}taseme analüüsidega. Need meetodid on endiselt vajalikud, kui on vaja koe lõplikku kontsentratsiooni või mehhaanilist iseloomustamist.

Praktikas kasutatakse neid kahte järjestikku või koos. Pikisuunaline molekulaarkujutis iseloomustab kogu keha jaotust ning märgib olulised elundid ja ajapunktid; sihitud terminaalne kohort pakub seejärel otseseid koemõõtmisi ja sügavamat mehaanilist iseloomustamist.

Seda tüüpi integreeritud disain eraldab igalt loomalt rohkem teavet, säilitades samal ajal ex vivo meetodite analüütilised tugevused.

Radionukliidide valik peaks järgima bioloogilist küsimust, mitte ainult pildistamisviisi.

Lühiealised{0}}PET-radionuklid, nt¹⁸F sobib kiirete farmakokineetiliste või retseptori{0}}sidumise protsessidega. Pikemaealised-PET radionukliidid nagu⁸⁹Zr võib olla kasulik bioloogiliste ravimite aeglaseks jaotamiseks, samas kui SPECT radionukliidid nagu¹²⁵Pakun sobivalt märgistatud ühendite jaoks laiendatud vaatlusaknaid.

Veebiseminaril kirjeldatud platvorm hõlmab kogu ülaltoodud PET- ja SPECT-paneeli. Ettekandes rõhutatakse ka, et isotoopide valik kuulub samasse arutellu ühendi omaduste ja kavandatava kasutusega.

NHP uuringute puhul tuleb täiendavalt arvesse võtta märgistuse stabiilsust, lähtemolekuli bioloogilise aktiivsuse säilimist, spetsiifilist aktiivsust, radiokeemilist puhtust, eeldatavat koekineetikat, kiirgusega kokkupuudet, pilditundlikkust ning korduva anesteesia ja pildistamise teostatavust.

Kvantitatiivne molekulaarkujutis ühendab prekliinilise kokkupuute translatsiooniotsuste{0}}tegemisega.

Veebiseminaril tutvustatakse kogu-keha bioloogilise jaotumise kujutist kui teabeallikat sihtkudede kokkupuute hindamisel, PK modelleerimisel, allomeetrilistel kaalutlustel ja esmakordsel-in-inimese doosi valimisel.

Käsitlege neid rakendusi integreeritud translatsiooniandmestiku osana, mitte kliinilise annuse eraldiseisvate teguritena. Pilt-tuletatud kokkupuuteteave on tavapäraste PK, farmakoloogia, sihtmärgi seotuse, ohutuse ja muude mittekliiniliste tõendite kõrval kõige informatiivsem.

Translatsiooniväärtus taandub kolme kokkupuute mõõtme ühendamisele: veres mõõdetud süsteemne kokkupuude, kudedes täheldatud ruumiline kokkupuude ja ajaline muutus koega{0}}seotud signaalis.

Prisys Biotechnologies sisaldab abiojaotuse pildistamise teenusoma NHP translatiivsesse uurimisplatvormi, kus see toetab uuringuid bioloogilise jaotumise, kesknärvisüsteemi kokkupuute, sihtmärgi seotuse, haiguse progresseerumise ja farmakodünaamilise hindamise kohta.

Platvorm ühendab radiomärgistamise võimalused suurte{0}}loomade PET/CT ja SPECT/CT kujutistega. Veebiseminari materjalides kirjeldataksePET/SPECT märgistuse tootmineja väikeste molekulide, peptiidide, valkude, makromolekulide, nanomaterjalide ja antikehade märgistamine koos suurte{0}}loomade multimodaalse pildistamise võimalustega.

NHP uuringutes saab molekulaarset pildistamist integreerida tavapärase farmakoloogia ja PK / PD hindamistega, lisades täiendavat ruumiteavet, ilma et iga pikisuunaline vaatlus sõltuks terminaalse koe kogumisest.

Laiem Prisysi pildiplatvorm sisaldab MRI-d, CT-d, DSA-d ja muid kliinilisi{0}}võrdväärseid pildistamismeetodeid, mis toetavad pikisuunalist hindamist mitmes ravivaldkonnas.

Kogu-keha molekulaarpildistamine annab kvantitatiivse pikisuunalise lugemise ravimite bioloogilise jaotumise kohta ahvilistel. The¹²⁵I juhulPrisysVäljaspool anatoomiatveebiseminarnäitab, kuidas SPECT-kujutised jälgivad radioaktiivselt märgistatud ravimite jaotumist kogu kehas ja genereerivad samadelt loomadelt{0}}elundite tasemel teavet.

See ei eemalda vajadust tavapärase ex vivo analüüsi järele. See lisab täiendava ruumiliste ja ajaandmete kihi, mis tugevdab bioloogilise leviku uuringute tõlgendamist ja kavandamist.

Translatiivse ravimiarenduse jaoks annab pikisuunalise pildistamise kombineerimine süsteemse PK, koeanalüüsi ja farmakodünaamiliste lõpp-punktidega terviklikuma ülevaate ravimi kokkupuutest manustamisel sihtkoesse.

Võtke ühendust Prisys Biotechiga