Eelmine artikkel käsitles minimaalse eeldatava bioloogilise toime taseme (MABEL) põhikontseptsiooni ja seda, kuidas prekliiniline farmakoloogia,farmakokineetika (PK)jafarmakodünaamika (PD)sobivad kokku, toetades esmase-in-inimese (FIH) annuse valimist.
Selle protsessi keskmes on inimese PK ennustamine mittekliiniliste andmete põhjal. Sestterapeutilised antikehad, lihtneallomeetriline skaleeriminecynomolgus ahvi PK on üks paremini jälgitavaid teid: mõõta ahvidel kliirensit, rakendada skaleerimiseksponenti ja jõuda esialgsele inimese hinnangule.
Selles artiklis arvutatakse inimese kliirens (CL) 13 terapeutilise monoklonaalse antikeha (mAb) avaldatud analüüsi põhjal. See hõlmab skaleerimise astendaja päritolu, lähenemisviisi valideerimise viisi ja samm-sammult näidet.
Allomeetriline skaleerimine ei ole MABEL-i annuse määramiseks{0}}eraldi meetod. See annab inimese PK prognoosi ühe komponendi, mis seejärel integreeritakse PK/PD ja farmakoloogilise teabega.
Miks kasutada näitena monoklonaalset antikeha?
Monoklonaalsed antikehad illustreerivad liikidevahelist PK skaleerimist ebatavaliselt hästi, kuna nende dispositsioon erineb oluliselt paljude väikeste{0}}molekulidega ravimite omast.
Terapeutilised IgG-antikehad on suured, jaotuvad peamiselt plasmas ja rakuvälises vedelikus ning püsivad pikki süsteemseid poolväärtusaegu. FcRn-vahendatud ringlussevõtt, proteolüütiline katabolism ja - sõltuvalt sihtmärgist - sihtmärk-vahendatud ravimi dispositsioonist (TMDD) kujundavad kõik vaadeldava PK profiili.
Kui eliminatsioon on valdavalt mitte-sihtmärk-vahendatud või kui sihtmärk-vahendatud rada on küllastunud, läheneb PK lineaarsele vahemikule uuritava annuse intervalli jooksul. Täpselt selles seadistuses on lihtsat allomeetrilist skaleerimist hinnatud kõige ulatuslikumalt.
Deng et al. analüüsiti 13 terapeutilist mAb-d, mis näitasid testitud annuste vahemikes lineaarset PK-d. Kui antigeeni -vahendatud kliirens oli märkimisväärne, võeti analüüsis kliirensi väärtused annuste põhjal, mille juures see rada oli küllastunud. Nendes tingimustes jälgis makaak PK inimese kliirensit, kasutades fikseeritud allomeetrilist eksponenti 0, 85.
See kvalifikaator on oluline. Fikseeritud allomeetriline eksponent ei kandu automaatselt üle igale antikehale või igale annusetasemele. Kui siht-vahendatud kliirens jääb tugevalt mittelineaarseks, on mehhaaniline võimittelineaarne PKmudel on parem tööriist.
Allomeetrilise skaleerimise aluspõhimõte
Allomeetriline skaleerimine kirjeldab seost füsioloogilise või farmakokineetilise parameetri ja kehakaalu vahel kui võimsusfunktsiooni:
Parameeter=a × Kehakaalᵇ
kusaon proportsionaalsuskoefitsient jabon allomeetriline astendaja.
Liikidevahelise ennustamise jaoks kirjutatakse võrrand järgmiselt:
CLinimene=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
kus:
- CLinimeneon inimese prognoositav kliirens;
- CLahvon vaadeldud cynomolguse ahvi kliirens;
- BWhumanjaBWmonkeyon skaleerimiseks kasutatavad kehakaalud;
- won liikidevaheline skaleerimise eksponent.
Eksponent ei ole universaalne konstant. See varieerub sõltuvalt PK parameetrist, molekuliklassist, liigist ja aluseks olevast bioloogiast. Terapeutiliste antikehade puhul koonduvad teatatud kliirensi eksponendid ligikaudu vahemikku 0, 8–0, 9, samas kui mahuparameetrid on lähemal 1, 0-le.
Cynomolgus Monkey{1}}to-inimese kliirensi skaleerimise laialdaselt kasutatav väärtus 0,85 on seega empiiriline parameeter, mis on saadud konkreetsetest mAb andmekogudest. See ei ole universaalne füsioloogiline seadus.
Kuidas määrati eksponent 0,85?
Deng jt sageli viidatud analüüs. uuris 13 lineaarse PK-ga terapeutilist monoklonaalset antikeha ja võrdles mitmeid lähenemisviise inimese kliirensi ennustamiseks, sealhulgas tavapärast mitme -liigi allomeetrilist skaleerimist ja skaleerimist ainuüksi Cynomolguse ahvi PK-st.
Lihtsustatud lähenemisviisis kasutati suhet:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
Treeningandmestikuna toimis neli antikeha. Kasutades vaadeldud makaakide ja inimese tüüpilise kehakaaluga kliirensi väärtusi, arvutasid uurijad iga molekuli jaoks antikehaspetsiifilise skaleerimiseksponenti.
Need eksponendid jäid vahemikku 0,776 kuni 0,875 ja keskmine ± SD oli 0,831 ± 0,042. Sama nelja antikeha mittelineaarne segamõjude analüüs hindas populatsiooni keskmiseks eksponendiks 0,826, 95% usaldusvahemikuga 0,805–0,845.
Need väärtused toetasid eksponenti 0,85 lähedal.
Sõltumatu valideerimine
Eksponenti sobitamine oli lihtne osa. Kõige olulisem samm oli selle testimine antikehade vastu, mida ei olnud selle saamiseks kasutatud.
Ülejäänud üheksa mAb-i eksponendiks fikseeriti 0,85 ja inimese kliirensit ennustati makaakide kliirensi põhjal. Ennustusviga arvutati järgmiselt:
PE (%)=[(ennustatud CL – vaadeldud CL) / vaadeldud CL] × 100
Valideerimisandmestiku kõigi üheksa antikeha puhul jäi absoluutne ennustusviga alla 50%. Kogu 13 antikehast koosnevas komplektis oli hinnanguline eksponent 0, 847 ± 0, 07, vahemikus 0, 733–0, 970. Need tulemused toetasid selle lihtsustatud skaleerimismeetodi fikseeritud eksponendina 0,85.
Asi pole selles, et 0,85 on üldiselt antikehade õige eksponent. Väärtust toetas määratletud andmestik ja seejärel hinnati sõltumatus valideerimiskomplektis. See järjestus annab sellele kaalu.
Töötatud näide
Kaaluge hüpoteetilist terapeutilist antikeha, mille mõõdetud ahvi kliirens on:
CLcyno=1 ml/h
Oletame, et ahvi tüüpiline kehakaal on 3,5 kg ja inimese kehakaal 70 kg.
Kehakaalu{0}}suhe on seega:
70 / 3.5 = 20
Kasutades fikseeritud kliirensi eksponenti 0,85:
CLinimene=1 × 20⁰·⁸⁵
See annab:
CLinimene ≈ 12,8 ml/h
Päevaseks kliirensiks teisendamine:
12,8 ml/h × 24 h ≈ 307 ml/päevas
või ligikaudu:
0,31 l/päev
Eksponent on kogu selle arvutuse lugu. 20-kordne erinevus kehakaalus ei too kaasa 20-kordset erinevust kliirensis. Eksponent 0,85 korral suureneb prognoositav kliirens ligikaudu 12,8 korda.
See on alamlineaarse allomeetrilise seose aritmeetiline tagajärg.
Mida skaleerimise eksponent tähendab?
Eksponent määrab, kui kiiresti PK parameeter muutub koos kehakaaluga.
Eksponent 1,0 korral vastaks kehakaalu 20-kordne suurenemine parameetri 20-kordsele suurenemisele.
0,85 juures on vastav tõus ligikaudu 12,8-kordne.
Terapeutiliste antikehade puhul on sageli leitud, et mahuparameetrid ulatuvad ligikaudu proportsionaalselt kehakaaluga, samas kui kliirens järgib üldiselt mõnevõrra madalamat eksponenti. Jaotusmahtu ja kliirensit reguleerivad erinevad füsioloogilised protsessid, millest erinevus tulenebki.
Käsitlege eksponenti empiirilise skaleerimisparameetrina. Lugedes seda sõna otseses mõttes üksikute puhastusorganite "tõhususe" mõõdikuna, on ülehinnatud, mida see toetab.
Millal on see lähenemine asjakohane?
Lihtne allomeetriline skaleerimine cynomolguse ahvi PK põhjal on kasulik, kui eesmärgiks on terapeutilise antikeha esialgne inimese PK hinnang, mille PK on ligikaudu lineaarne vastavas annusevahemikus.
Lähenemisviis sobib, kui:
- cynomolgus ahv on farmakoloogiliselt oluline liik;
- antikehal on analüüsiks kasutatud annuste vahemikus ligikaudu lineaarne PK;
- sihtmärk-vahendatud kliirens ei domineeri vaadeldava kliirensi üle või asjakohane rada on piisavalt küllastunud;
- kättesaadavad ahvi farmakokineetika andmed on kliirensi hindamiseks piisava kvaliteediga.
Usaldusväärsus langeb, kui tugev mittelineaarne PK püsib, kui liikide erinevused sihtbioloogias on olulised või kui antikeha dispositsiooniomadused ei ole piisavalt esindatud lihtsa empiirilise skaleerimissuhtega.
Selliste programmide jaoks lisavad teavet mehhaanilised TMDD mudelid, populatsiooni PK lähenemisviisid, PBPK mudelid ja muud mudeli{0}}põhised meetodid. Hiljutised ülevaated on näidanud, et erinevad antikehad võivad anda erinevaid optimaalseid skaleerimise eksponente, mis on põhjus, miks kaaluda molekulispetsiifilist bioloogiat, mitte käsitleda 0,85 universaalse reeglina.
Kuidas see sobib MABEL-i annuse valikuga?
Arvutus teenib oma koha, kui see läheb tagasi laiemasse MABEL-i raamistikku.
MABEL on olemas selleks, et hinnata inimese doosi, mis eeldatavasti avaldab minimaalset bioloogilist toimet, eriti kui see on tavapäranetoksikoloogia-juhitud lähenemisviisid ei kajasta piisavalt bioloogilise ravimi farmakoloogilist riski.
Inimese PK prognoos on üks komponent. Kui hinnanguline kliirens inimesel ja muud farmakokineetilised parameetrid on kättesaadavad, kombineeritakse need farmakoloogilise teabega, nagu sihtmärgiga seondumine, retseptori hõivatus, kontsentratsiooni{1}}vastuse seosed ning asjakohased in vitro ja in vivo PD andmed.
Saadud PK/PD suhe toetab seejärel hinnangut inimese kokkupuute kohta, mis on seotud kindlaksmääratud bioloogilise aktiivsuse tasemega.
Loogika töötab ühes suunas:
Cynomolgus ahvi PK → Inimese PK prognoos → Inimese kokkupuute prognoosimine → PK/PD integreerimine → MABEL-i annuse hindamine
Skaleerimisvõrrand 0,85 käsitleb ainult selle ahela esimest etappi. See üksi ei määra MABELi annust.
See piir on kõige olulisem tugeva või potentsiaalselt suure{0}}riski farmakoloogiaga bioloogiliste ravimite puhul. Praegune regulatiivne ja teaduslik praktika rõhutab FIH algannuse määramisel farmakoloogilise ja farmakokineetilise teabe integreerimist. 2026. aasta juunis andis FDA välja juhendi kavandi, mis käsitleb konkreetselt QSP{4}}põhiseid lähenemisviise MABEL-i annuse valikule, mis on osa laiemast liikumisest mudelipõhise FIH annuse valiku suunas.
Praktiline Takeaway
Lihtsustatud allomeetriline lähenemine tihendab ühele reale:
Inimese CL ≈ Cynomolgus ahv CL × (inimese kehamass / ahvi kehamass)⁰·⁸⁵
Deng jt poolt hinnatud 13 terapeutilise monoklonaalse antikeha puhul andis see kasuliku empiirilise seose makaaki ja inimese lineaarse PK-ga antikehade kliirensi vahel analüüsitud annuste vahemikus.
Selle väärtus on lihtsus: hästi{0}}iseloomustatud NHP PK parameeter teisendub inimese esialgseks hinnanguks ilma täieliku mehaanilise mudelita. Piirang on sama reaalne. Arvutamine põhineb empiirilistel vaatlustel, mis on tehtud kindlaksmääratud antikehade klassist ja ei asenda sihtmärgi bioloogia, mittelineaarse kliirensi, liigierinevuste ega muude saadaolevate PK/PD tõendite hindamist.
Translatsioonifarmakoloogias ei ole oluline küsimus, kas allomeetrilist võrrandit saab arvutada. See on see, kas aluseks olevad PK eeldused kehtivad hinnatava molekuli ja annusevahemiku kohta.
Viited
- Deng R et al.Inimese terapeutiliste antikehade farmakokineetika prognoosimine mittekliiniliste andmete põhjal: mida oleme õppinud?mAb-d . 2011;3(1):61–70.
- Wang W et al.Monoklonaalsete antikehade ja Fc{0}}liitvalkude farmakokineetika.Valk ja rakud. 2018;9:15–32.
- Müller PY et al.Minimaalne eeldatav bioloogilise toime tase (MABEL) esimese inimese annuse valimiseks monoklonaalsete antikehade kliinilistes uuringutes.Praegune arvamus biotehnoloogias. 2009;20(6):722–729.
