Ravimite avastamisel on in vitro tulemustel kandidaatide valikul tõeline kaal. Biokeemiline tugevus, raku aktiivsus, selektiivsus ja metaboolne stabiilsus kirjeldavad, kuidas molekul käitub määratletud analüüsisüsteemis. Nad ei kirjelda, kas see molekul saavutab piisava kokkupuute või tekitab in vivo farmakoloogilist aktiivsust.
In vitro andmete ekstrapoleerimine in vivo kokkupuuteks
See eristus on olulisem, kuna programmid liiguvad mööda tavapärastest väikestest molekulidest antikehadeks, antikehade{0}}ravimikonjugaatideks (ADC-deks), peptiidideks ja oligonukleotiidravimiteks.
In vitro testid iseloomustavad kontrollitud tingimustes üht bioloogilist või füüsikalis-keemilist protsessi korraga. Ravimi in vivo dispositsioon peegeldab imendumise, jaotumise, metabolismi, eritumise, kudede kokkupuute, sihtmärgi seotuse ja farmakodünaamika koosmõju. See, kui palju igaüks neist panustab, erineb oluliselt ravimi kasutamise viiside vahel.
Modaalsus{0}}Konkreetne paigutus
Maksa mikrosomaalne stabiilsus on iseenesest nõrk süsteemse kliirensi proksi. Eritumine neerude ja sapiga, transporteri aktiivsus, soolestiku metabolism, plasmavalkudega seondumine, kudede jaotumine ja suukaudne imendumine kujundavad kõik täheldatud PK profiili. Hepatotsüütide stabiilsus lisab teise andmekogumi, kuid ekstrahepaatilised kliirensi mehhanismid jäävad mõlemast analüüsist välja.
Antikehateraapiad on erinevas raamistikus. Nende paiknemist ei määra üldiselt CYP-vahendatud metabolism; süsteemset kokkupuudet ja farmakoloogilist aktiivsust mõjutavad selle asemel FcRn-i ringlussevõtt, sihtmärk{2}}vahendatud kliirens, jaotus kudedes, sihtmärgi ekspressioon ja molekulaarsed omadused. Plasma pikk poolestusaeg-ühildub halva sihtmärgi katmisega tegevuskohas.
ADC-d virnastavad mitu muutujat üksteise peale. Pärast doseerimist liiguvad antikehade kokkupuude, konjugaadi stabiilsus, linkeri lõhustumine, ravimite -/-antikehade suhe (DAR), kasuliku koormuse vabanemine ja metaboliitide moodustumine kõik samal ajal. Antikehade koguarv on üks number komplektis, mis sisaldab katerve ADCja selle farmakoloogiliselt olulised liigid ning see ei saa teiste eest seista.
Peptiidid ja oligonukleotiidid puutuvad kokku sama probleemi versioonidega. Peptiidi poolväärtusaeg sõltub ensümaatilisest lagunemisest, renaalsest kliirensist, valkudega seondumisest ja molekulaarsest ülesehitusest ning pikem poolväärtusaeg plasmas ei pikenda farmakodünaamilise aktiivsuse proportsionaalset pikenemist. Oligonukleotiidide puhul jälgib plasmakontsentratsioon sageli farmakoloogilist aktiivsust vähem täpselt kui kudede jaotus, rakusisene kokkupuude ja kavandatud RNA või valgu sihtmärgi pidev moduleerimine.
PK integreerimine PD lõpp-punktidega
Tagajärg uuringu kavandamisel on selge:PK andmeid tuleks lugeda koos kahe asjaga, kus ravim toimib ja millised molekuli liigid on farmakoloogiliselt olulised.
Prekliinilised programmid seega lugedaPK koos PD lõpp-punktidega, kudede kokkupuude, biomarkerid, sihtmärgi seotus ja funktsionaalsed tulemused. Kui programm neid vajab, lisavad pikisuunalised kujutised ja kvantitatiivsed käitumishinnangud andmed haiguse progresseerumise, koe vastuse, ravimite jaotumise või funktsionaalsete muutuste kohta. Prisys mitte-ahviliste (NHP) translatsiooniuuringute platvorm ühendabNHP haiguse mudelidfarmakoloogia, PK/PD hindamise, pildistamise ja muude uuringu tulemusnäitajatega, mis on kohandatud iga prekliinilise programmi eesmärkidele.
Integreeritud uuringud esitavad raskema küsimuse kui see, kas kandidaat avaldab loommudelis jälgitavat mõju. Nad testivad, kuidas kokkupuudetsihtmärgi kaasamine, farmakodünaamika, tõhusus ja ohutuson üksteisega seotud ja tõstavad enne kliinilist arengut esile translatsioonilise ebakindluse.
In vitro andmed jäävad ravimite avastamise aluseks. Prekliinilised uuringud peavad kindlaks tegema seose nende leidude ning in vivo kokkupuute ja farmakoloogiliste mõjude vahel.
Võtke ühendust Prisys Biotechiga
