Parkinsoni tõve uurimise edendamine NHP mudeli abil

Parkinsoni tõbi (PD) on maailmas levinuim neurodegeneratiivne häire. Kliiniliselt väljendub PD kurnavate motoorsete sümptomite, nagu treemor, bradükineesia (liikumise aeglustumine) ja jäikus, kõrval üha enam tunnustatud mittemotoorsete sümptomitega, nagu kognitiivne kahjustus ja unehäired. Patoloogiliselt iseloomustab PD-d dopamiinergiliste (DA) neuronite järkjärguline kadumine aju substantia nigra pars compacta (SNc) piirkonnas ja agregeeritud -sünukleiinvalgu laialdane kuhjumine, moodustades sageli Lewy kehasid (nagu viitavad Poewe et al., 2017).

Kuigi täpsed mehhanismid, mis põhjustavad neurodegeneratsiooni PD-s, on mitmetahulised,{0}}sealhulgas valkude väärvoltimine, mitokondriaalne düsfunktsioon, oksüdatiivne stress ja neuropõletikulised-häired basaalganglionide ahelates, mis on tingitud dopamiini ammendumisest, on motoorsete sümptomite keskmes (McGregor ja Nelson, 2019). Põhiuuringute ja kliiniliste ravimeetodite vahelise lõhe ületamiseks on vaja väga asjakohaseid prekliinilisi mudeleid. Ahvilised (NHP) pakuvad tänu oma tihedale fülogeneetilisele suhtele inimestega hindamatuid tõlkeülevaateid.

NHP mudelite hulgas on1-metüül-4-fenüül-1,2,3,6-tetrahüdropüridiini (MPTP) indutseeritud mudelpeetakse laialdaselt kuldstandardiks PD patofüsioloogia uurimisel ja ravikandidaatide hindamisel.

Mehhanism: MPTP, neurotoksiin, läbib kergesti vere{0}}aju barjääri (BBB). Ajus metaboliseerivad gliiarakud MPTP-d monoamiini oksüdaas B (MAO-B) kaudu mürgiseks metaboliidiks MPP+ (1-metüül-4-fenüülpüridiinium). Seejärel võtavad MPP+ dopamiinergilised neuronid selektiivselt dopamiini transporteri (DAT) kaudu, kus see inhibeerib mitokondriaalset kompleksi I, põhjustades energiapuudulikkust, oksüdatiivset stressi ja lõpuks rakusurma, peamiselt SNc-s (Blandini et al., 2012).

Eelised:

Kõrge tõlke asjakohasus:MPTP mudel võtab tõhusalt kokku inimestel täheldatud PD kardinaalsed motoorsed sümptomid. Olenevalt haldusparadigmast võib esile kutsuda ka mittemotoorseid häireid, nagu kognitiivne häire.

Ennustav kehtivus:Mudel reageerib standardsetele-{-hooldusravidele, nagu L-dopa, mistõttu on see uudsete ravimeetodite tõhususe hindamisel väga väärtuslik.

Paindlikkus:MPTP-d võib manustada süsteemselt (nt intravenoosselt, subkutaanselt) või sihipäraselt (nt intraunearteri infusioon), et esile kutsuda kahe- või ühepoolset parkinsonismi, võimaldades kohandatud uuringukavasid, sealhulgas ühepoolsetes mudelites subjekti kontrollides. Erinevad annustamisrežiimid võivad modelleerida PD progresseerumise erinevaid etappe.

Kaalutlused:Kuigi see on väga väärtuslik, on oluline märkida, et süsteemne MPTP manustamine võib põhjustada ägedat toksilisust, kui seda ei juhita hoolikalt. Lisaks, kuigi -sünukleiini ümberjaotumine võib toimuda, ei täheldata klassikaliste Lewy kehade moodustumist järjekindlalt kõigi NHP liikide ja protokollide puhul. Staatiline treemor, tavaline PD sümptom, ei ole samuti üldiselt korduv, kuigi seda on teatatud teatud liikidest, nagu Aafrika rohelised ahvid.

Prisys Biotechis kasutame oma sügavaid teadmisi NHP neuroteaduste vallas, et pakkuda tugevat ja hoolikalt iseloomustatud MPTP PD mudeliplatvormi. Meie põhjalik töövoog tagab usaldusväärse mudeli induktsiooni ja mitmedimensioonilise lõpp-punkti analüüsi:

Loomade kohanemine ja väljaõpe:Enne modelleerimist viiakse läbi põhjalik aklimatiseerumine ja käitumisülesannete (nt peenmotoorika, kognitiivsed testid) koolitus. Tervise algväärtus, kehakaal ja toidutarbimine registreeritakse hoolikalt.

Algtaseme hinnangud:Põhjalikud modelleerimiseelsed{0}}hinnangud määravad kindlaks individuaalse algtaseme kliiniliste skooride lõikes,käitumisülesanded, neuroimaging (PET/CT, PET/MRI)ja potentsiaalselt elektrofüsioloogia (EEG).

Kohandatud mudeli induktsioon:

Süsteemne (iv) manustamine:Sobib kahepoolse PD esilekutsumiseks, kasutatakse sageli hilisemate{0}}staadiumi sümptomite ja kognitiivsete aspektide uurimiseks. Nõuab hoolikat annuse tiitrimist (nt igapäevased iv süstid kuni stabiilsete PD sümptomite ilmnemiseni, tavaliselt umbes 15.–25. päeval, hinnatud Kurlani skooriga > 4).

Ühepoolne intrakarotidarteri (ICA) infusioon:KasutabDSA juhised sihitud edastamiseks, kutsudes esile stabiilse hemiparkinsonismi. See võimaldab töötlemata poolkeral toimida sisekontrollina. Revaktsineerimisannuseid võib manustada, kui sümptomid on pärast esialgset infusiooni kerged ja stabiilsus saavutatakse tavaliselt umbes 3. nädalal.

Post{0}}Modelleerimise lõpp-punkti analüüs:Valideeritud hinnangute komplekt mõõdab haiguse progresseerumist ja ravitoimeid:

Kliiniline hinnang:Regulaarne hindamine valideeritud Kurlani skaalal (kokku 20) jälgib motoorseid puudujääke (treemor, kehahoiak, kõnnak, bradükineesia, tasakaal, motoorne oskus, kaitsereaktsioon).

Peen mootori funktsioon:Kvantitatiivsed testid, nagu Brinkmani tahvli test (graanulite väljavõtmine kaevudest) ja objektide otsimise ülesanne, hindavad osavust, kiirust ja käe eelistust (käelisuse indeksi, HI arvutamine).

Kognitiivne funktsioon:Puuteekraani-põhised ülesanded, nagu ruumilise viivitatud reageerimise test, hindavad tähelepanu ja ruumilist töömälu, jäädvustades mitte-motoorseid kognitiivseid puudujääke, mis on olulised hilisemas-staadiumis PD. Peamised mõõdikud hõlmavad edukuse määra (SR), õiget määra (CR) ja reaktsiooniaega (RT).

Kõnnak ja liikumine: Markerita 3D-liikumise jäädvustamise süsteemidkoos süvaõppe algoritmidega pakuvad kõnnaku ja spontaansete liikumiste üksikasjalikku kinemaatilist analüüsi erapooletus,{0}}vabalt liikuvas keskkonnas. Parameetrid hõlmavad kiirust, liikumise intensiivsust, trajektoori, kaugust ja asendit. Kasutatakse ka jooksulindi kõnnaku analüüsi.

Aktiivsuse/une jälgimine:Intelligentsed kaelarihmad jälgivad aktiivsuse taset (intensiivne, mõõdukas) ja unemustreid (kerge, sügav), pakkudes ülevaadet PD puhul levinud ööpäevarütmi häiretest.

Neuroimaging (PET/CT ja PET/MRI): Pildistamine (United Imaging uEXPLORER PET/CT, uMR 580)võimaldab pikisuunalist, mitteinvasiivset dopamiinergilise terminali terviklikkuse hindamist, kasutades spetsiifilisi märgistusaineid, nagu 11C-CFT (DAT-kujutis). See visualiseerib DA neuronite elujõulisust in vivo.

Elektrofüsioloogia (EEG):EEG-signaalide (nt motoorsest ajukoorest) salvestamine ja analüüs enne ja pärast modelleerimist ning pärast ravi. Võimsusspektraalanalüüs tuvastab PD-ga seotud patoloogilised muutused konkreetsetes sagedusribades (nt vähenenud alfa, suurenenud beeta võimsus motoorsetes piirkondades).

Post-surmapatoloogia ja neurokeemia:Pärast eutanaasiat kinnitab üksikasjalik ex vivo analüüs neurodegeneratsiooni.

Farmakoloogiline kinnitus:Mudeli tundlikkus L-dopale, kuldstandardsele PD-ravile, on kinnitatud, kinnitades selle ennustava kehtivuse uute ühendite testimisel. Kroonilise L-dopa ravi paradigmasid (nt Modopar, Levodopa/Benserazide 4:1) kasutatakse käitumuslike ja muude tulemusnäitajate puhul, mida hinnatakse mitmel ajahetkel (nt 1., 5., 10. päev). Kontrollideks on soolalahus ja töötlemata MPTP rühmad.

Teie PD-uuringute jaoks tehke koostööd Prisys Biotechiga

Prisys Biotech on pühendunud inimeste tervise edendamisele translatiivse primaatide teaduse kaudu. Meiehästi-tuntud MPTP NHP mudelkoos kõikehõlmava, mitmeliigilise -liigilise hindamisplatvormi ja teaduslike teadmistega pakub võimsat tööriista PD mehhanismide selgitamiseks ja järgmise põlvkonna ravimeetodite väljatöötamise kiirendamiseks.

Võtke meiega juba täna ühendust, et arutada, kuidas meie MPTP NHP mudel saab toetada teie prekliinilist Parkinsoni tõve uurimisprogrammi.