Miks nii paljud valuvaigistid prekliinilistes uuringutes ebaõnnestuvad? Vastus peitub selles, kuidas me valu mõõdame

Valuvaigistite väljatöötamise valdkonnas on üha vältimatum reaalsus:ravimikandidaadid, mis loommudelites näivad tõhusad, ebaõnnestuvad sageli pärast kliinilistesse inimkatsetesse sisenemist.

Probleem ei ole juurdunud ainult molekulaarses disainis, sihtmärgi valikus või isegi kliinilistes protokollides endis. Üha enam tagasiulatuvaid analüüse viitab{1}}kaua tähelepanuta jäetud tegurile:kuidas valu defineeritakse ja mõõdetakse prekliinilises staadiumis.

Paljudes traditsioonilistes prekliinilistes mudelites lihtsustatakse valu sageli mitmeks arvuks:

• Kuum-plaadi latentsus
• Saba{0}}liigutuse latentsus
• Mehaanilise stimulatsiooni lävi
• Mõned hinded käitumise hindamisskaalal

Need näriliste mudelites laialdaselt kasutatavad mõõdikud on toetanud valuvaigistite põlvkonna arendusloogikat. Kuid siin peitub probleem:need näitajad mõõdavad "refleksi", mitte "valu kogemust".

Päris-kliinilises keskkonnas pole valu kunagi-ühemõõtmeline nähtus. See sisaldab samaaegselt:

• Sensoorsed komponendid(stiimuli intensiivsus, lävi)
• Mootori löök(liikuvuspuue, muutused kaalu{0}}kandumises)
• Emotsionaalsed reaktsioonid(ärevus, vastumeelsus, vältimine)
• Kognitiivsed ja mäluaspektid(tingimusliku koha vältimine, pikaajaline-mõju)

Kui me isoleerime ja mõõdame vaid väikese osa sellest kogemusest ning eeldame, et see ennustab kogu inimese valu, loome aluse ebaõnnestumiseks.

Kui vaadata tagasi arvukatele ebaõnnestunud uimastiprogrammidele, ilmneb korduv struktuurne probleem:

Prekliiniline etapp kinnitab "stiimul-refleksi" vastust, samas kui kliiniline etapp peab käsitlema "taju-emotsiooni-otsust".

Loomkatsete ajal võib valuvaigisti kandidaat edukalt:

• Suurendage termilise stiimuli reaktsiooni latentsust
• Parandage konkreetset käitumisskoori
• Toimib hästi lühiajalise{0}}ägeda stimulatsiooni korral

Kuid kui see kliinikusse liigub, ei suuda sama ravim sageli parandada patsiendi seisundit:

• Liikuvus ja igapäevane aktiivsus
• Une kvaliteet
• Valuga-seotud emotsionaalne distress
• Üldine pikaajaline{0}}elukvaliteet

See ei tähenda tingimata, et ravim on "kasutu". Tõenäoliselt tähendab see sedaprekliinilises faasis ei suutnud me testida just neid mõõtmeid, kus see pidi olema tõhus.

Viimastel aastatel on valuuuringutes ilmnenud selge suundumus:hindamine on nihkumas üksikutelt tulemusnäitajatelt mitmemõõtmelisele, süsteemsele tulemusnäitajate kombinatsioonile.

Selle nihke loogika on lihtne:

• Valu ei ole hetkeline sündmus, vaid pidev seisund.
• Valu kujundab ümber käitumismustreid, mitte ainult ei käivita reflekse.
• Valu emotsionaalsed ja mälukomponendid määravad selle krooniliseks muutumise riski.

Järelikult hakkab üha rohkem uurimis- ja arendustegevuse meeskondi keskenduma järgmisele:

• Spontaansed muutused käitumises(mitte passiivsed reaktsioonid stiimulitele)
• Mootori ja raskus{0}}laagrite mustrid(funktsionaalse mõju mõõtmiseks)
• Vältimine ja tingimuslik õppimine(emotsioonide ja mälu hindamiseks)
• Neurofüsioloogilised signaalid(EEG, fMRI ja muud tõlgitavad biomarkerid)

See ei tähenda "eksperimentaalse keerukuse suurendamist" selle enda pärast; see on umbestranslatsiooni ebaõnnestumise tõenäosuse vähendamine.

Selle ülemineku ajal on olulinemitte-ahviliste (NHP) mudelidon muutunud üha ilmsemaks.

Põhjused on selged:

• Nende kesknärvisüsteemi struktuur on palju lähedasem inimese omale.
• Nende käitumuslikud ja emotsionaalsed reaktsioonid on keerulisemad ja stabiilsemad.
• Need võimaldavad pikaajalisi{0}}järjepidevaid hindamisi, mis jäljendavad rohkem kliinilisi stsenaariume.

Need toetavad täiustatud lõpp-punktide hindamist, nagu näoilme (grimassiskaalad) ja tingimuslik õpe.

Mis kõige tähtsam,NHP mudelid muudavad "valu" passiivsest reaktsioonist seisundisse, mida saab süstemaatiliselt jälgida ja iseloomustada.

See võimaldab teadlastel küsida kaugemale, kui:

• "Kas loom reageerib stiimulile?"
• Ja hakake küsima:
• "Kas valu on muutnud selle käitumist,{0}}otsuste langetamist ja igapäevaseid rütme?"

See kujutab endast põhjalikku uuendust prekliinilises hindamises.

Analgeetikumide uurimis- ja arendustegevuse põhiküsimused muutuvad.

Varem keskendusime järgmisele:

• Kas ravim tõstis valuläve?
• Kas see lühendas reaktsiooniaega?

Nüüd on juhtivad programmid keskendunud:

• Kas see parandab liikuvust ja aktiivsust?
• Kas see vähendab valu{0}}seotud vältimiskäitumist?
• Kas see leevendab valu negatiivset emotsionaalset koormust?
• Kas see on efektiivne kroonilise valu mitmetahulise olemuse vastu?

Need küsimusedei saa vastata ühe lõpp-punktiga.Nad nõuavad valu hindamise ökosüsteemi, mis peegeldab kliinilist tegelikkust.

Kui valuvaigisti programm jõuab kriitilise arengu verstapostini, ei ole kõige olulisem hinnang sageli mitte "veel ühe positiivse tulemuse" saavutamine. See puudutab küsimist:

• Kas me mõõdame lõpp-punkte, mis on patsientidele tõeliselt olulised?
• Kas need lõpp-punktid on kliiniliselt tõlgitavad ja tõlgendatavad?
• Kui ravim ebaõnnestub, kas see ebaõnnestumine annab väärtuslikku teavet?

Sellest vaatenurgastteie uuendamineprekliiniline valumudelei ole kulude suurenemine-see on ettevõtmine-laadimine ja riskide maandamine.

Uute valuvaigistite väljatöötamise raskus ei tulene mitte ainult eesmärgi keerukusest, vaid ka sellest, kuidas me mõistame ja mõõdame "valu" ennast.

Kui hakkame valu käsitlema kui amitmemõõtmeline, pidev olek, mis on sügavalt integreeritud käitumise ja emotsioonidega, peab prekliinilise uuringu ülesehituse loogika vastavalt arenema.

See areng on võib-olla kõige kriitilisem samm, mille järgmise põlvkonna valuvaigistite teadus- ja arendustegevus peab astuma.