Atoopiline dermatiit (AD), tuntud ka kui atoopiline ekseem, on krooniline, püsiv ja korduv põletikuline nahahaigus, mida iseloomustab tugev sügelus. AD on haiguskoormuse seisukohalt mitte-surmaga lõppev nahahaigus. Selle multifaktoriaalne etioloogia hõlmab geneetilist eelsoodumust, immuunfunktsiooni häireid, epidermise barjääri defekte ja keskkonnategureid. Kliiniliselt väljendub AD pidev sügelus, erüteem, lõhenemine ja/või kuivus. See mõjutab peamiselt lapsi linnades ja arenenud piirkondades, kusjuures viimase kolme aastakümne jooksul on arenenud riikides esinemissagedus 20% lastel ja 10% täiskasvanutel.
1 Patogenees
AD patogenees hõlmab epidermise barjääri düsfunktsiooni, naha mikrobioomi düsbioosi ja põletikku. Epidermaalse barjääri katkemine, mis on sageli AD arengu algetapp, võib tuleneda allergeenidest, ärritajatest, kriimustustest või FLG geenimutatsioonidest. Düsbioos, sealhulgas kolonisatsioon või infektsioonStaphylococcus aureusvõiMalassezia, kahjustab barjääri veelgi, käivitades põletikulisi reaktsioone, eriti Th2-tüüpi põletikulisi rakke.
Keratinotsüütidest{0}} pärinevad interleukiinid IL-33 ja tüümuse strooma lümfopoetiin (TSLP) värbavad ja aktiveerivad 2. tüüpi põletikurakke. Tsütokiinide nagu IL-4, IL-13 ja IL-31 hilisem vabanemine süvendab barjääri düsfunktsiooni, soodustab sügelust ja põlistab düsbioosi. Th22-vahendatud põletik, mida juhib IL-22, aitab kaasa keratinotsüütide ebanormaalsele diferentseerumisele ja epiteeli hüperplaasiale. Kaasatud on ka täiendavad vahendajad, sealhulgas IL-5, IL-17, IL-12 ja IL-23.
AD patogeneesi mõistmise edusammud on viinud uuenduslike terapeutiliste sihtmärkide väljatöötamiseni. Näiteks Dupilumab, täielikult inimese monoklonaalne antikeha, inhibeerib IL-4 ja IL-13 signaaliülekannet, seondudes spetsiifiliselt nende ühise retseptori kompleksi IL-4R subühikuga. Tralokinumab (anti-IL-13), mille on heaks kiitnud FDA ja EL, inhibeerib selektiivselt IL-13. Lisaks on AD ravis kasutatud JAK inhibiitoreid, nagu baritsitiniib, upadacitiniib ja abrotsitiniib. Uued ravimeetodid on suunatud OX40, TSLP, IL-22, IL-33, IL-31, IL-12/23, IL-17, IgE ja IL-5 vastu.
2 Loomamudelite ehitamine
Loommudelid on hindamatu väärtusega haiguste mehhanismide uurimiseks ja uute ravistrateegiate väljatöötamiseks. ErinevaidAD mudelidon kindlaks tehtud selliste loomadega nagu küülikud, rotid, hiired, merisead ja koerad. Hiired on eriti eelistatud nende kuluefektiivsuse,{1}}mudeli loomise lihtsuse ja geenimanipulatsiooni sobivuse tõttu.
Induktsioonimeetodite põhjal võib AD-mudeleid liigitada järgmiselt:
- Spontaansed mudelid:Kõrge täpsus, kuid kulukas.
- Indutseeritud mudelid:Tasuv-ja kasutatav laialdaselt patofüsioloogia ja ravimite sõeluuringuks.
- Geneetilised mudelid:Kõrge reprodutseeritavus, kuid{0}}ressursimahukas.
Indutseeritud mudelite hulgas on sensibilisaatorid, nagu OVA (ovalbumiin), DNCB (2,4-dinitroklorobenseen), DNFB (2,4-dinitrofluorobenseen) jaStaphylococcus aureusTavaliselt kasutatakse superantigeene. Allpool on näited mudeli ehitamisest:
- OVA{0}}indutseeritud AD mudel:Hiirtele süstitakse 0., 7. ja 14. päeval intraperitoneaalselt 10 µg OVA-d ja 4 mg alumiiniumhüdroksiidi (200 µL). Pärast depilatsiooni kantakse seljanahale seitsmeks päevaks OVA{6}}leotatud plaastrid (1 cm²), asendatakse iga päev ja korratakse nädalase intervalli järel{{8}.
- DNCB{0}}indutseeritud AD mudel:Depileeritud seljanahk sensibiliseeritakse 200 µL 1% DNCB lahusega päeval. Kahe nädala pärast kantakse 200 µL 0,2% DNCB-d kaks korda nädalas nelja nädala jooksul.
3 Mudeli tõhususe hindamine
3.1 Kliiniline skoor
Nahakahjustuste, sealhulgas erüteemi/hemorraagia, turse/papulite, ekskoriatsiooni/erosiooni ja ketenduse/kuivuse kliinilist vaatlust hinnatakse 0 (puudub) kuni 3 (raske). Koguskoorid on vahemikus 0 kuni 12, mis on kohandatud ekseemi piirkonna ja raskusastme indeksiga (EASI).
3.2 Kõrva paksus
Kõrvamudelite puhul on kõrva paksuse mõõtmised põletiku näitajad, mis täiendavad turse/papulade kliinilisi skoori.
3.3 Kriimustuskäitumine
Kriimustuste sagedus mõjutatud kohtades (kõrvad või seljaosa) on täiendav hindamismõõdik.
3.4 Histopatoloogia
Histoloogiline analüüs näitab patoloogilisi muutusi, nagu hüperkeratoos, kärna moodustumine, haavandid/erosioonid, epidermise hüperplaasia, naha põletikulised infiltraadid ja veresoonte ummikud. Toluidiinsinisega värvimist kasutatakse nuumrakkude kvantifitseerimiseks, mida iseloomustavad munajad kujundid ja tihedalt pakitud graanulid.
3.5 Biomarkerite analüüs
Biomarkeri hindamine hõlmab kõrgenenud seerumi IgE taset ja tsütokiine, nagu IL-4, IL-5 ja IFN- .
4 Kokkuvõte ja väljavaade
AD on keerulise patogeneesiga oluline rahvatervise väljakutse. Vaatamata viimaste aastate märkimisväärsele edule on endiselt lahendamata küsimusi. Teadusliku mõistmise ja modelleerimismeetodite edusammud lubavad välja töötada loommudeleid, mis jäljendavad paremini inimese AD-d, hõlbustades patogeneesi uurimist ja uudsete terapeutiliste sihtmärkide hindamist.
