Spontaanne enese{0}}vigastuslik käitumine reesusmakaakide puhul: NS-i translatiivne mudel neuropsühhiaatriliste ravimite väljatöötamiseks

Mitte-suitsidaalne enese-vigastus (NSSI) on keeruline neuropsühhiaatriline fenotüüp, mis hõlmab emotsionaalset düsregulatsiooni, sensoorsete töötluste muutust, impulsiivsust ja sotsiaalset düsfunktsiooni. Olemasolevad näriliste mudelid tuginevad sageli farmakoloogiliselt esile kutsutud ennast{3}}kahjustavale käitumisele ega pruugi täielikult taastoota patsientidel täheldatud spontaanseid, sotsiaalselt kinnistunud tunnuseid.

Zhangi jt uuring. iseloomustas spontaanset enesevigastuslikku käitumist (SIB) reesusmakaakidel, kasutades integreeritud käitumuslikke, neuroendokriinseid, metaboolseid ja neuropildistamise hindamisi. Sest makaagid jagavad rohkem kui93% geneetiline homoloogia inimesegaja neil on homoloogsed prefrontaalsed ja limbilised süsteemid, võib see mudel toetada translatiivseid uuringuid neuropsühhiaatriliste ravimite väljatöötamisel.

Uurijad tuvastasid10 spontaanselt ennast-vigastavat makaakiväljakujunenud primaatide koloonias. Viiel loomal esines peamiselt käte-hammustamist, ülejäänud viiel aga jalgade-hammustamist. Haava keskmised hinded olid vahemikus3 kuni 58, ja kestis üksainus SIB-jagu1.50 ± 0.22 skeskmiselt.

SIB esines korduvates klastrites. Ligikaudu10% agressioonijuhtumitest toimus enne SIB algust, mis viitab sellele, et teatud enesejuhitav käitumine võib järgneda ümbersuunatud agressioonile või ägedale erutusele.

Uuring kombineeris:

• 3-dimensiooniline süvaõppeline käitumistuvastus
• Sotsiaalse suhtluse ja inimeste sissetungijate testid
• Ruumiline töömälu ja pöördõpe
• Plasma kortisooli, serotoniini ja oksütotsiini analüüsid
• Tserebrospinaalvedeliku metaboloomika
• Struktuurne MRI, difusioon-MRI ja puhkeoleku{0}}fMRI
• Väike-annuse ketamiini sekkumine

Peamised tõhususe{0}}asjakohased lõpp-punktid olid spontaanne SIB sagedus, episoodi kestus, haava skoori, lokomotoorsed aktiivsused, sotsiaalne suhtlus, sensoorsed ja valureaktsioonid, kognitiivne jõudlus, neuroendokriinsed biomarkerid, metaboolsed rajad ning aju struktuur ja ühenduvus.

Võrreldes kontrollrühmadega näitasid SIB-makaagid väiksemat igapäevast aktiivsust, sealhulgas oluliselt väiksemat maksimaalset vektor-magnituudi arvu (P=0.03) ja aktiivsuse arvu löögi kohta tunnis (P=0.04). Hommikune SIB oli rohkem väljendunud, pikema kestusega (P=0.011) ja kõrgema sagedusega (P=0.027) kui pärastlõunal.

Samuti tuvastati kognitiivsed häired. SIB-makaagid nõudsid ruumilise töömälu kriteeriumi saavutamiseks B=0 s (P=0.001) rohkem seansse. B=3 s oli jõudlus oluliselt madalam viivitusaegadel 3, 6, 9, 12 ja 15 s, koos vastava viivitusegaPväärtused 0,034, 0,024, 0,021, 0,005 ja 0,028.

Uuring tuvastas translatsioonilise neuroteaduse jaoks olulise mitmemõõtmelise fenotüübi:

• Muutused käitumises:vähenenud liikuvus, vähenenud sotsiaalne suhtlus, nõrgenenud kaitsereaktsioonid ja ebanormaalne uurimuslik käitumine.
• Sensoorsed ja kognitiivsed muutused:halvenenud sensoorne funktsioon, vähenenud valutundlikkus, ruumilise töömälu puudujääk ja aeglasem ümberpööramine.
• Neuroendokriinsed muutused:oluliselt madalam plasma kortisoolisisaldus (P = 0.003) ja serotoniin (P = 0.046), mille suund on madalama oksütotsiini taseme poole.
• Metaboolsed muutused: 969 metaboliitiavastati, sealhulgas30 erinevat metaboliiti: 20 alla-reguleeritudja10 üles-reguleeritud. Dopamiinergilise sünapsi aktiivsus ja fosfatidüülinositooli signaaliülekanne olid vähenenud-, samas kui süsivesikute seedimisrajad olid üles-reguleeritud.
• Aju struktuursed muutused:laienenud amygdala (P = 0.002), suurenenud keskaju (P = 0.002), suurenenud vatsakesed (P < 0,001) ja vähendas kogu-aju hallaine mahtu (P = 0.010). Esiosa-sagara hallollus vähenes (P = 0.017).
• Ühenduvuse muudatused:struktuurne ühenduvus parietaal- ja kuklasagara vahel oli tugevam (P = 0.001) ning otsmikusagara ja subkortikaalsete struktuuride vahel (P = 0.005). Puhkeoleku-funktsionaalne ühenduvus oli kõrgem otsmiku- ja parietaalsagara vahel (parandamata P=0.005).
• Farmakoloogiline tulemus:manustatud ketamiin1,0 mg/kg, kaks korda nädalas3,5 nädalat, ei parandanud haava skoori, käitumist, kehakaalu, kortisooli, serotoniini ega oksütotsiini.

Uuring annab väärtusliku tõlkeraamistiku, kuid arvesse tuleks võtta mitmeid piiranguid. SIB-i kohort oli väike, mõned käitumis- ja neuropiltide võrdlused hõlmasid ainult3 SIB makaakija3 kontrollmakaaki. Bioloogilise rütmi jälgimine kestis ainult3 päeva järjest, ja üleviimine uudsesse keskkonda võis käitumist mõjutada. Lisaks ei suuda loommudelid reprodutseerida inimese NSSI-ga seotud subjektiivset kavatsust.

Ravimiarenduse jaoks rõhutavad need piirangud vajadust standardiseeritud fenotüübi määramise, pikisuunalise monitooringu ja eelnevalt määratletud efektiivsuskriteeriumide järele. Prisys Biotechis saab NHP-uuringuid tugevdada:

• Kvantitatiivne käitumuslik fenotüüpimine, sealhulgas automaatne videoanalüüs, tegevuse jälgimine, sotsiaalse suhtluse hindamine ning SIB sageduse, kestuse ja haava raskusastme pikisuunaline hindamine.
• Integreeritud translatsiooni lõpp-punktid, mis ühendab kontrollitud uuringukava raames kliinilise patoloogia, neuroendokriinsed biomarkerid, farmakokineetika, farmakodünaamika, MRI{0}}põhise pildistamise ja koe või biovedeliku biomarkerite analüüsi.

Need võimalused võivad aidata sponsoritel eristada spontaanset käitumise varieeruvust raviga seotud -mõjudest ja parandadaNHP efektiivsusandmeid.

See töö näitab, et spontaanne SIB reesusmakaakides võib toimida fenotüübi{0}}põhise NHP mudelina emotsionaalsele regulatsioonile, impulsiivsusele, sensoorsele töötlemisele, kognitsioonile ja kortikolimbilisele skeemile suunatud ravide hindamiseks.

Farmaatsiaprogrammide puhul võib see mudel olla eriti kasulik, kui lõpp-punktid valitakse vastavalt toimemehhanismile. Serotonergilise või stressi{1}}telje sekkumine võib nõuda kortisooli ja serotoniini profiilide koostamist, samas kui kesknärvisüsteemi teraapia, mis on suunatud juhtimiskontrollile, võib kasu saada ruumilisest töömälust, ümberpööratud õppimisest, struktuursest MRI-st ja puhkeoleku ühenduvuse lõpp-punktidest.

Efektiivsuse puudumine ketamiini väikese{0}annuse korral illustreerib ka olulist translatsioonipõhimõtet: määratletud patsientide populatsioonis kliinilise toimega ravim ei pruugi anda samasugust vastust NHP kohordis, millel puudub vastav haigusega seotud fenotüüp. Seetõttu on oluline subjekti hoolikas valik, algtaseme stratifitseerimine, manustamisviisi ja annuse optimeerimine ning pikisuunaline farmakodünaamiline jälgimine.

Üldiselt tuleks spontaanseid SIB-makaake pidada pigem spetsiifiliste translatsiooniliste endofenotüüpide mudeliks kui inimese NSSI täielikuks reprodutseerimiseks. Kombineerituna range käitumise kvantifitseerimise ja multimodaalsete biomarkerite analüüsiga võib see mudel toetada mehhanismipõhist sõeluuringut ja kontseptsiooniuuringute -prekliinilist tõestust.

Zhang Y-L, Qiao Y-C, Ji Y-C jt.Reesusmakaakide spontaanse enese{0}}vigastusliku käitumise ja neuropildistamise uuring. doi: 10.34133/research.0782

Uuringu ülesehituse, biomarkeristrateegia ja translatsiooni efektiivsuse hindamise arutamiseks võtke kohandatud teabe saamiseks ühendust Prisys BiotechigaNHP neuropsühhiaatriliste ravimite efektiivsuse hindamine ja integreeritud käitumuslikud-neurokuvamisteenused.

Võtke ühendust Prisys Biotechiga