2009. aastal näitas 46% USA-s ravimite etikettidel nende kasutamist lastele. Lapsed pole aga lihtsalt miniatuursed täiskasvanud. Lastele ravimite manustamine täiskasvanutelt saadud andmete põhjal kujutab endast olulisi ohutusriske. Erinevused laste ja täiskasvanute anatoomias, füsioloogias ja arengus võivad põhjustada erinevusi ravimite metabolismis, renaalses kliirensis, ravimite koostoimetes ja toksilisuse tundlikkuses. Paljudel ravimitel on lastel võrreldes täiskasvanutega erinev toksilisus; Näiteks suurendab klooramfenikool vastsündinute suremust poolväärtusaja pikenemise ja kokkupuute tõttu selles vanuserühmas. Samamoodi võivad inhaleeritavad kortikosteroidid mõjutada laste kasvukiirust. Seetõttu tuleb alaealisi hõlmavate kliiniliste populatsioonide puhul läbi viia mittekliinilised riskihinnangud alaealiste loomade puhul.
Noorloomade toksilisuse hindamisel keskendutakse peamiselt elutähtsate elundite arengutoksilisusele pärast-sünni. Näiteks aju neuroloogiline areng jätkub kogu noorukieas, neerude ja seedetrakti funktsioonid jõuavad täiskasvanu tasemeni umbes 1-aastaselt, kopsualveoolid küpsevad tavaliselt 2-aastaselt, immunoglobuliinid IgG ja IgA jõuavad täiskasvanute tasemeni vanuses 5–12, reproduktiivsüsteem küpseb puberteedieas ja luustiku areng jätkub kuni 30-aastaseks saamiseni. Sellest tulenevalt võivad olenevalt kavandatavate uimastitarbijate vanusest esineda erinevusi elundite arengus ja funktsioonis.
Noorloomadega tehtud uuringute tulemused on laste kliinilise tõlke jaoks hindamatud. Näiteks näriliste neuroloogilist arengut uurides on selgunud fenobarbitaali mõju laste kognitiivsetele võimetele. Heksaklorofeeni neurotoksilisuse uurimine arenevatel rottidel ja ahvidel tuvastas edukalt vastavad riskid kliinilistes vastsündinutel. Loomkatsetes on leitud, et vähearenenud südamed on kaltsiumikanali blokaatorite suhtes tundlikumad, pakkudes olulist teavet verapamiiliga seotud imikute kardiovaskulaarsete tüsistuste suurenenud esinemise kohta. Noorloomadel tuvastatud teofülliini krambihoogude kõrvaltoimed on valideeritud ka kliinilistes pediaatrilistes populatsioonides.
Noorloomade mittekliiniliste uuringute kohta on avaldatud mitmeid juhiseid ja väljaandeid, sealhulgas:
1) FDA, 2006, juhend tööstusele: pediaatriliste ravimite mittekliiniline ohutuse hindamine.
2) EMA, 2008, Juveniilloomade mittekliinilise testimise vajaduse juhend inimravimite kohta pediaatriliste näidustuste jaoks.
3) JMHLW, 2012, Juveniilloomade mittekliiniliste ohutusuuringute juhend pediaatriliste ravimite väljatöötamiseks.
Niisiis, millal on vaja noorte loomadega läbi viia toksikoloogilisi uuringuid? Üldiselt on sellised uuringud õigustatud, kui olemasolevad kliinilised ja mittekliinilised andmed{0}}ei toeta ravimi ohutust lastel. Näiteks:
1) Sarnaste toodete (sealhulgas samadele retseptoritele suunatud või sarnase toimemehhanismiga) toodete puhul on muret toksilisuse pärast noorloomadele.
2) Ravimi kliinilised uuringud on andnud piisavalt andmeid, mis viitavad võimalikele riskidele.
3) Täiskasvanud loomadega läbiviidud mittekliinilised uuringud viitavad arengutoksilisuse riskidele või tõstatavad spetsiifilisi probleeme, mis nõuavad täiendavat uurimist, näiteks toksilisuse pöörduvus või piisava ohutusvaru uurimine.
4) Olemasolevad kliinilised ja mittekliinilised ohutusandmed on pediaatrilise kasutamise toetamiseks ebapiisavad.
Enamiku ravimite puhul on andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta täiskasvanutel kättesaadavad enne nende kasutamist lastel ning mõnel võib olla andmeid isegi 12-aastaste ja vanemate patsientide kohta. Olemasolevate prekliiniliste ja kliiniliste andmete põhjal on võimalik kavandada teaduslikke ja ratsionaalseid uuringuid noorte loomadega. Vastavalt ICH S11-le peaks otsus teha täiendavaid mittekliinilisi alaealiste loomade ohutuse hindamisi põhinema tõendite-kaalutud analüüsil, kusjuures kõige olulisemad kaalutlused on kliiniliseks kasutamiseks mõeldud patsientide minimaalne vanus ja kahtlused, et neil on mõju elundisüsteemide arengule. Muud tegurid hõlmavad olemasolevate andmete täielikkust-, ravimi sihtorganite mõju arengule ning ravimi selektiivsust ja spetsiifilisust.
Liigivaliku osas on valik sarnane täiskasvanud loomade omaga. Kui varasemad uuringud on läbi viidud täiskasvanud loomadega ja inimeste andmed on kättesaadavad, soovitavad FDA, EMA ja ICH kasutada noorte loomade toksilisuse uuringute läbiviimiseks kõige asjakohasemaid liike.
Mida tuleks teha bioloogiliste ravimite puhul, kui rotid ei ole asjakohane liik? Kas noorte loomade mürgisuse uuringutes tuleks kasutada ahvilisi (NHP)? Noorloomade toksilisuse uuringute läbiviimine NHP-dega on keeruline. Manustamine enne võõrutamist hõlmab selliseid probleeme nagu paljunemine, transportimine ja ema/imiku käsitlemine ning pärast võõrutamist (umbes 6 kuu vanuselt) ületab elundisüsteemide küpsus tavaliselt paljude laste vanuserühmade oma. Kui on olemas andmed täiskasvanud loomade arengu- ja reproduktiivtoksilisuse kohta, peamiselt peri/postnataalse arengutoksilisuse uuringud, võivad need olla piisavad, et toetada mittekliinilisi riskihinnanguid pediaatrilistes uuringutes. Kui ei, võib kaaluda alternatiivseid lähenemisviise, nagu transgeensed loomad või in vitro katsesüsteemid.
Uuritavate loomade vanusevahemik peaks olema võrreldav kokkupuuteks ettenähtud kliinilise populatsiooni vanusega ja vanus annustamise alguses peaks olema võrdne kliiniliseks kasutamiseks ettenähtud vanuse alammääraga. Annuse valimine peaks uurima selget{1}}annusvastuse suhet. Suured annused peaksid esile kutsuma tuvastatava toksilisuse, näiteks arengutoksilisuse või üldise toksilisuse. Mõõdukad annused peaksid samuti tekitama teatud määral toksilisust ja väikesed annused peaksid esile kutsuma kerge toksilisuse või üldse mitte.
Manustamisviisi osas peaks see olema sarnane täiskasvanud loomkatsetes läbiviidud omaga ja olema kooskõlas kavandatava kliinilise kasutusega. Kui see ei ole teostatav, tuleb selgitada alternatiivsete manustamisviiside kasutamise põhjuseid.
Seoses toksikokineetika (TK) vereproovide võtmisega põhjustavad muutused tsütokroom P450 ensüümides, ravimite transporterites ja hormoonides väljatöötamise ajal erinevusi ravimite imendumises, jaotumises, metabolismis ja eritumises, mis soodustab toksilisuse reaktsioonide erinevusi lastel/noorukitel ja täiskasvanutel. Seetõttu on TK parameetrite kaasamine katsetesse ülioluline. Tavaliselt kaasatakse satelliitrühmad üldistesse toksilisuse uuringutesse ning vereproovide võtmise ajapunktid määratakse tavaliselt annustamise alguses ja lõpus.
Kuna alaealised loomad alustavad annustamist tavaliselt enne võõrutamist, tuleb uuringu kavandamisel arvesse võtta selliseid probleeme nagu pesakonnakaaslaste rühmitamine. Levinud rühmitusmeetodid hõlmavad jagatud-pesakonna kujundamist, kogu-pesakonna kujundamist ja rist-kasvatamist.
Mis puutub lõpp-punktidesse, siis lisaks täiskasvanutel loomadel kasutatavate toksilisuse uuringute jaoks valitud tavapärastele indikaatoritele tuleks keskenduda elundisüsteemide arengu uurimisele ja konkreetsete sihtmärkidega seotud spetsiaalseid hindamisnäitajaid võib osutuda vajalikuks igal üksikjuhul --haaval analüüsida.
Noorloomade mittekliinilised uuringud on väga keerulised. Esiteks on vaja süstemaatilist tõendite kaalumise analüüsi, et teha kindlaks, kas noorte loomadega on vaja täiendavaid mittekliinilisi uuringuid, kuna mitte kõik pediaatrilised kliinilised uuringud ei nõua noorloomade andmete tuge. Teiseks on vaja hoolikat hindamist esialgse annustamise vanuse ja annustamise kestuse valimisel, võttes arvesse kliinilise populatsiooni ning looma- ja inimorganite arengufaaside võrdlust. Lisaks ei tohiks annuse valik olla suurem kui vajalik, kuna ülemäärased annused võivad elundite arengut negatiivselt mõjutada. Rühmitamise kavandid on noorloomade puhul keerulisemad kui täiskasvanute puhul, mistõttu on vaja kõrvaldada erinevad segavad tegurid. Lõpp-punkti tuvastamine ei peaks hõlmama mitte ainult täiskasvanud loomadel kasutatavate toksilisuse uuringute jaoks valitud tavapäraseid näitajaid, vaid keskenduma ka elundisüsteemide arengule, kusjuures konkreetseid hindamisnäitajaid teatud sihtmärkide jaoks analüüsitakse iga juhtumi puhul eraldi. Kuigi üks artikkel ei pruugi kõikehõlmavalt hõlmata noorloomadega läbiviidud mittekliiniliste uuringute kõiki aspekte, on õnneks juba olemas mitmeid ICH, FDA, EMA juhiseid ja arvukalt väljaandeid noorte loomade mittekliiniliste uuringute kohta, mis pakuvad konsultatsiooniks rohkelt viiteid.
