Mittekliinilised farmakodünaamilised uuringud

Farmakodünaamilineteadusuuringud on uute ravimite väljatöötamise oluline komponent, mis hõlmab kogu protsessi. See hõlmab ravimite efektiivsuse hindamist erinevates süsteemides ja mudelites, doosi -vastuse ja aja-mõju seoste iseloomustamist, manustamisrežiimide optimeerimist ja toimemehhanismide selgitamist.

Mittekliinilistes farmakodünaamilistes uuringutes uuritakse ravimite{0}}sihtmärgi koostoimeid ja sellest tulenevaid farmakoloogilisi toimeid. Statistika näitab, et ravimi efektiivsus on II ja III faasi kliiniliste uuringute ebaõnnestumise põhjus.

Esmane farmakodünaamika:

• Ennustab esialgse kliinilise uuringu doosi ja optimeerib katseprotokolle.
• Annab aluse toksikoloogiliste uuringute jaoks loommudelite, doosikujunduse ja hindamisparameetrite valimiseks.

Sekundaarne farmakodünaamika:

• Uurib ravimi omadusi ja võimalikke ootamatuid kõrvalmõjusid.
• Pakub viiteid kliinilise riskijuhtimise planeerimiseks.

Farmakodünaamilised hinnangud peaksid keskendumauuritavad ained, uuringu ülesehitus, metoodika, kontrollravimite valik ja kliiniliselt olulised vaatlusparameetrid koos selgete ja täpsete efektiivsusnäitajatega.

Katsetavad ained:

• Peab vastama kliinilisteks uuringuteks mõeldud ravimile või esindama kliinilisi proove.
• Kui koostise muudatused muudavad oluliselt omadusi, on vajalikud sillauuringud.

Näide: ravimiga viidi läbi mittekliinilised ohutuse ja efektiivsuse uuringud, kasutades esialgset koostist. Madala biosaadavuse tõttu võeti kasutusele mikroniseerimine, mis nõuab farmakokineetilisi ja toksikoloogilisi sillauuringuid, et hinnata süsteemse kokkupuute muutusi ja toetada I faasi annuse valikut.

Loomade mudelid:

• Kasutada tuleks standardseid ja laialdaselt tunnustatud mudeleid.
• Ühe looma mudelid võivad liikide erinevuste ja patofüsioloogiliste variatsioonide tõttu olla piiratud; mitu mudelit suurendavad prognoosimise täpsust ja edukuse määra ravimite väljatöötamisel.

Haiguste puhul, mida ei saa loommudelites täpselt replitseerida, nagu inimese -spetsiifilised nakkushaigused (nt HIV, HCV), vähk ja autoimmuunhaigused, tuleks kaaluda transgeenseid või humaniseeritud mudeleid.

Uuringu ülesehitus ja meetodid:

• Peaks järgima rahvusvaheliselt tunnustatud metoodikat.
• Uued meetodid või mudelid nõuavad põhjalikku valideerimist.

Järgige teaduslikke põhimõtteid, nagu randomiseerimine, kontrollid, replikatsioon ja "3R" (asendamine, vähendamine, täpsustamine), et minimeerida -raviga- mitteseotud muutujaid ja tagada usaldusväärsed andmed.

Haldusmarsruudid:

• Peab olema vastavuses kavandatud kliinilise kasutusega.
• Kliinilise uuringu kavandamisel tuleks ravimite kohaletoimetamise aja määramisel arvesse võtta nii ravimi kui ka haiguse omadusi.

Näide: kusihappe{0}}alandavat ravimit testiti mittekliinilises mudelis, kus manustamine toimus haiguse esilekutsumise ajal. Tulemused andsid piiratud ülevaate selle kliinilisest efektiivsusest hüperurikeemia ravis.

Annuse disain:

• Peaks peegeldamadoosi{0}}vastuse seoseid.
• In vitrouuringud peaksid looma kontsentratsiooni{0}}mõjusuhted.
• In vivouuringud peaksid määrama efektiivse annusevahemiku ja annuse/aja{0}}mõju suhted.
• Minimaalne efektiivne annus on esmase kliinilise annuse arvutamiseks ja ohutusvarude prognoosimiseks hädavajalik.

Näide. Tavaliselt kasutatakse selliseid parameetreid nagu IC50 (pool-maksimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) ja ED50 (pool-maksimaalne efektiivne annus).

Kontrollrühmad:

See on oluline katsesüsteemi usaldusväärsuse kontrollimiseks ja mitte{0}}ravimitegurite välistamiseks.

Juhtelementide tüübid hõlmavad järgmist:

• Negatiivne kontroll (tühi kontroll):Mõõtmistäpsuse hindamiseks ja valepositiivsete{0}}tulemuste kõrvaldamiseks ei rakendata ravi.
• Lahusti kontroll:Kasutatakse siis, kui ühendite lahustamiseks on vaja solubiliseerivaid aineid (nt DMSO), tagades, et lahusti ise ei mõjuta tulemusi.
• Võltskontroll:Kasutatakse uuringutes, mis nõuavad kirurgilisi protseduure, et eristada raviefekte kirurgilistest sekkumistest.
• Isotüübi kontroll:Antikeha{0}}põhiste teraapiate puhul on sama liigi, alatüübi ja doosiga mittespetsiifilised antikehad -mittespetsiifilise seondumise arvessevõtmiseks kontrollidena.
• Positiivne kontroll:Manustatakse koos teadaolevalt tõhusa ravimiga, et tuvastada paremus, mitte{0}}alaväärsus või samaväärsus.
• Näide: hERG kaaliumikanali inhibeerimise hindamisel transfekteeritud HEK293 või CHO rakkudes on vaja positiivseid kontrolle, et välistada geneetilistest mutatsioonidest valenegatiivsed tulemused.

Vaatlusparameetrid:

Peab olema tugeva kliinilise tähtsusega ja kajastama täpselt ravimi toimet.

Näide. Immuunsüsteemile suunatud reumavastaste-ravimite puhul peaksid in vivo uuringud hindama asjakohaseid tegureid, immuunmarkereid, liigesemuutusi ja histopatoloogiat.

Andmete analüüs:

• Peaks sisaldama põhjalikke ja üksikasjalikke katseandmeid.
• Tehke kogutud andmed kokku ja analüüsige neid, selgitades välistatud leide.
• Hinnake statistiliselt olulisi tulemusi seoses doosi{0}}vastuse suhete, ajalooliste andmete ja bioloogilise tähtsusega kliiniliste rakenduste jaoks.

ICH M4 juhised kirjeldavad inimravimite registreerimistoimikute ühtse tehnilise dokumendi (CTD) vormingut.

Uuenduslikud ravimid:

Peaks läbima mittekliinilised uuringud, mis hõlmavad mitut{0}}asjakohast haigustin vitrojain vivomudelstõhususe kontrollimiseks ja kontseptsiooni tõestuseks.

Näide:Tofatsitiniib, JAK-i inhibiitor, mis on heaks kiidetud 2012. aastalreumatoidartriit (RA), hinnati kasutadesin vitrouuringud, mis näitavad JAK1/2/3 selektiivset inhibeerimist tsütokiinide signaaliülekande vähendamiseks. In vivo uuringud näitasid liigesepõletiku olulist vähenemist hiire ja roti RA mudelites. Teisesed farmakodünaamilised hinnangud viitasid võimalikele seostele selle mõju VEGFR-1 ja täheldatud mittekliiniliste toksilisuse, nagu verejooks, vahel.

Modifitseeritud ravimid:

• Teadusuuringud keskenduvad "oluliste kliiniliste eeliste ja/või eristavate omaduste näitamisele".
• Mittekliinilistes uuringutes võrreldakse modifitseeritud ravimeid nende esialgsete versioonidega, et toetada kliiniliste uuringute rakendusi.

Näide: prootonpumba inhibiitorlansoprasoolmodifitseeriti selle aktiivse enantiomeeri eraldamisega,dekslansoprasool, mis näitas paremat maohappe supressiooni, õigustades selle väljatöötamist kui tugevamat alternatiivi.

Toimemehhanismi (MOA) mõistmine on ravimite väljatöötamiseks ja sarnaste ravimitega võrdlemiseks hädavajalik.

Näide:Omadatsükliin(Nuzyra), laia spektriga -aminometüültsükliini antibiootikum, avaldab antibakteriaalset toimet, seondudes ribosoomi 30S subühikuga, inhibeerides valgusünteesi. Erinevalt traditsioonilistest tetratsükliinidest on Omadatsükliin endiselt efektiivne väljavoolupumba mutatsioonidega bakteritüvede vastu, pakkudes uudset ravivõimalust tetratsükliin-resistentsete infektsioonide jaoks. See on välja töötatud suukaudseks ja intravenoosseks kasutamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on kogukonnas omandatud bakteriaalne kopsupõletik (CABP) ja äge bakteriaalne naha ja naha struktuuri infektsioon (ABSSSI).

Prisys Biotechi kohta

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd. (Prisys Biotech) on kõrgtehnoloogiline-ettevõte, mis on spetsialiseerunud prekliinilistele ja translatiivsetele uuringutele ning uuenduslikule ravimitehnoloogia arendamisele. Seda tunnustatakse kui "Shanghai spetsialiseerunud ja uut VKE-d" ning see on saavutanud täieliku AAALAC-i akrediteeringu.

Prisys Biotechi eesmärk on saada suurte{0}}loomade farmakoloogia ja farmakodünaamika uuringute liidriks. Ettevõte keskendub prekliinilistele ja translatiivsetele hindamistele, uue ravimitehnoloogia arendamisele ja pakub sellel põhinevaid teenuseidahviliste (NHP) mudelid, sealhulgas haiguste modelleerimine,farmakodünaamikaja ohutushinnangud, biomarkerite uurimine ja mehhaaniline valideerimine. Prisys Biotech on loonud atranslatsiooniuuringute keskusmis vastab farmaatsiatööstuse standarditele ja on loonud pikaajalise-koostöö globaalsete tipptasemel-farmaatsiaettevõtete, biotehnoloogiaettevõtete ja akadeemiliste uurimisasutustega.