PBPK vs. Sektsioonilised mudelid: miks PBPK on oluline?

Füsioloogiliselt põhinev farmakokineetiline (PBPK) modelleerimine on muutunud kaasaegse ravimiarenduse üha olulisemaks komponendiks. Ometi taandatakse selle väärtus mõnikord kahele lihtsale väitele: PBPK on täpsem või regulaatorid aktsepteerivad seda üha enam.

Kumbki seletus ei kajasta täielikult, miks PBPK on kasulik.

Traditsioonilised sektsioonimudelid on vaadeldud farmakokineetiliste andmete kirjeldamisel väga tõhusad. Nende peamine piirang on see, et need põhinevad peamiselt andmetel{1}}: parameetreid hinnatakse mõõdetud kontsentratsiooni-aja profiilide põhjal ning mudel on üldiselt kõige usaldusväärsem nende andmetega seotud füsioloogilistes ja doseerimistingimustes.

Ravimite väljatöötamine nõuab aga sageli otsuseid, mis ulatuvad olemasolevast kliinilisest andmekogumist kaugemale. Kuidas tuleks maksakahjustusega patsientidel annust kohandada? Millist kokkupuudet võib oodata lastel? Kas koos-manustatav ravim võib põhjustada kliiniliselt olulist ravimite ja ravimite koostoimet (DDI)? Kuidas võib toit kokkupuudet muuta?

Need on ekstrapolatsiooni küsimused. Siin pakub PBPK põhimõtteliselt teistsugust lähenemist.

Traditsiooniline sektsiooniline mudel kujutab keha kui väikest arvu matemaatilisi sektsioone. Sellised parameetrid nagu kliirens (CL), jaotusruumala (Vd), neeldumiskiiruse konstant (Ka) ja eliminatsioonikiiruse konstant (ke) on hinnatud farmakokineetiliste vaatluste põhjal.

See lähenemisviis on suhteliselt kiire, statistiliselt jälgitav ja PK profiilide kirjeldamiseks hästi välja kujunenud. See jääb kliinilise farmakokineetilise analüüsi oluliseks vahendiks.

Selle piirang ei ole halb sobivus. Tegelikult võib sektsioonide mudel kirjeldada vaadeldud kontsentratsiooni-aja andmeid väga hästi. Probleem tekib siis, kui mudelit kasutatakse küsimustele vastamiseks väljaspool selle parameetrite hindamise tingimusi.

Näiteks kui ravim tekitab tervetel vabatahtlikel AUC 1000 ng·h/ml ja maksakahjustusega patsientidel 2500 ng·h/ml, võib täheldatud erinevust kirjeldada kambrite mudeliga. Siiski ei anna see mehhaanilist alust selle muutuse ennustamiseks enne kliinilise uuringu läbiviimist.

PBPK modelleerimine kasutab teistsugust lähenemist. Mudeli struktuur põhineb füsioloogilistel ja anatoomilistel omadustel, samasravimi-spetsiifilised parameetridon saadud sellistest allikatest nagu in vitro katsed, kirjandus ja füsioloogilised andmebaasid. Kliinilisi PK andmeid kasutatakse siis peamiselt mudeli kontrollimiseks, mitte lihtsalt iga mudeli parameetri hindamiseks.

Seetõttu võib põhimõttelise erinevuse kokku võtta järgmiselt:

Peamine punkt on see, et PBPK-d ei tohiks vaadelda lihtsalt kui keerukamat viisi kontsentratsiooni-aja kõvera sobitamiseks. Selle peamine väärtus on võime ühendada ravimi omadused füsioloogiliste protsessidega ja kasutada seda raamistikku tingimuste uurimiseks, mille puhul otsesed kliinilised andmed võivad olla piiratud.

PBPK tugevaim rakendus on ekstrapoleerimine füsioloogiliste, patoloogiliste ja ravitingimuste vahel.

Mehaaniline PBPK mudel võib hõlmata muutusi maksa verevoolus, ensüümide arvukuses, kehakaalus, vanuses, elundite funktsioonis ja muudes füsioloogilistes muutujates. See võimaldab simuleerida selliseid stsenaariume nagu maksa- või neerukahjustus, laste populatsioonid, rasvumine ja farmakogeneetilised erinevused.

PBPK-d saab kasutada ka alternatiivsete annustamistingimuste hindamiseks. Näiteks võib valideeritud mudel toetada ekstrapoleerimist ühekordselt -annuselt mitmekordsele-annusele või ühest ravimvormist või vabanemisprofiilist teise.

Teine oluline rakendus on ravimite ja ravimite koostoime hindamine. Olenevalt ravimist ja mehhanismist võivad PBPK mudelid hõlmata CYP-vahendatud metabolismi, transporteriefekte, nagu P-glükoproteiin (P-gp) ja OATP, ning ensüümi või transporteri inhibeerimist ja indutseerimist.

See mehhaaniline struktuur on eriti väärtuslik siis, kui küsimus ei puuduta lihtsalt seda, mis juhtus kliinilises uuringus, vaid miks see juhtus ja mis võib juhtuda erineva füsioloogilise või ravitingimuste korral.

PBPK regulatiivne roll on viimase kümnendi jooksul märkimisväärselt arenenud.

FDA 2018. aasta juhised PBPK analüüside kohta loovad ootused mudeli vormingule, sisule ja kontrollimisele, eriti DDI rakenduste puhul. Seejärel laiendas FDA oma PBPK kaalumist biofarmatseutika rakendustele, sealhulgas toidu mõjudele, koostise muutustele ja teatud bioloogilise loobumisega seotud küsimustele. ICH M12 on täiendavalt lisanud PBPK lähenemisviisid ravimite koostoimeuuringute laiemasse raamistikku.

Selle artikli jaoks läbi vaadatud lähtematerjali kohaselt kasutati PBPK-d peamiste tõenditena 65-s 245-st uuest ravimitaotlusest või bioloogiliste ravimite litsentsitaotlusest, mis vaadati aastatel 2020–2024 läbi, kusjuures DDI esindas domineerivat rakendusvaldkonda. Muud rakendused hõlmasid elundikahjustusi, ravimite ja geenide koostoimeid, laste arengut, toidu mõjusid ja imendumisega seotud küsimusi.

Siiski ei tohiks regulatiivset aktsepteerimist tõlgendada kliiniliste uuringute automaatse asendamisena. Kavandatav regulatiivne kasutus määrab mudeli kvalifikatsiooni ja kontrolli nõutava taseme.

PBPK mudel võib pakkuda kvalitatiivset mehhaanilist tuge, ilma et see oleks piisav kvantitatiivse bioloogilise loobumise õigustamiseks. Kliinilistest uuringutest loobumist hõlmavate taotluste puhul peab mudel olema konkreetse kavandatava kasutuse ja hinnatavate tingimuste jaoks asjakohaselt valideeritud.

See eristus on oluline PBPK strateegia väljatöötamisel: mudel tuleks üles ehitada selgelt määratletud regulatiivse või arendusküsimuse ümber, mitte luua üldotstarbelise-otstarbelise mudelina ilma konkreetse otsustuskontekstita.

Venetoklaksi arengulugu on kasulik näide selle kohta, kus PBPK modelleerimine võib anda teavet, mida tavaline PK modelleerimine ei saa.

Venetoclax on BCL-2 inhibiitor, millel on madal lahustuvus ja läbilaskvus ning tugev toidumõju. Manustamine koos suure-rasvase toiduga võib kokkupuudet mitu korda suurendada. Traditsiooniline sektsioonide PK analüüs võib iseloomustada täheldatud muutust AUC-s, kuid see ei suuda seletada aluseks olevaid imendumismehhanisme ega ennustada, kuidas koostise muutused võivad mõjutada toidu mõju.

GastroPlus ACAT neeldumismudelit kasutav mehhaaniline PBPK lähenemine hõlmas teavet, sealhulgas lahustumise, logP, pKa ja sapiga{0}}seotud füsioloogilisi tegureid. Mudel suutis reprodutseerida toidu mõju ulatust ja uurida koostise ja imendumistingimustega seotud erinevusi.

Selle näite tähtsus ei seisne selles, et PBPK sobitus paremini olemasolevate andmetega. Pigem andis mehhaaniline mudel raamistiku, et mõista, kuidas füsioloogilised tegurid, nagu sapi sekretsioon ja mao tühjenemine, võivad mõjutada ravimi imendumist ja kokkupuudet. Hilisem töö laiendas seda tüüpi lähenemisviisi toidu mõju prekliinilisele ennustamisele, näidates, kuidas PBPK võib potentsiaalselt nihutada mõningaid arendusküsimusi ravimite väljatöötamise protsessis varem.

PBPK mudeli väärtus sõltub suuresti sellest, kuidas see on konstrueeritud ja kontrollitud.

Levinud viga on käsitleda PBPK-d edasijõudnutenasektsiooniline mudelja hinnata peamisi mehhaanilisi parameetreid otse kliiniliste PK andmete põhjal. Näiteks tuleks selliseid parameetreid nagu sisemine kliirens (CLint), Km või sidumata fraktsioon (fu) toetada sõltumatu mehhaanilise teabega, mitte lihtsalt kohandada, kuni kliiniline andmestik on sobitatud.

Kui parameetrid tuletatakse tõhusalt samadest kliinilistest andmetest, mille ennustamiseks mudelit hiljem kasutatakse, võib mudelil olla piiratud väärtus ekstrapoleerimiseks. Nagu allikaartikkel rõhutab, peaks PBPK mudel säilitama oma mehhaanilise aluse, mitte lihtsalt asetama füsioloogilise struktuuri empiiriliselt sobitatud parameetrite ümber.

Toidu{0}}mõju modelleerimine illustreerib veel üht võimalikku veaallikat. Toidu mõju ei pruugi olla seletatav ühekordse mao pH muutusega. Sõltuvalt ühendist võivad kaasa aidata mao tühjenemine, sapphappe sekretsioon, sooletransport, CYP3A4 või P-gp aktiivsus ja lümfi kaudu imendumine. Mudel, mis välistab asjakohased mehhanismid, võib reprodutseerida ühte andmekogumit, kuid ei suuda ennustada teist füsioloogilist seisundit.

Sel põhjusel peaks PBPK arendus algama küsimusega, millele mudel peaks vastama. Nõutavad parameetrid, eeldused, verifitseerimisandmed ja mudeli keerukus tuleks seejärel määrata selle kavandatud kasutuse järgi.

PBPK on kõige väärtuslikum, kui see käsitleb konkreetset arendusotsust, millele ei saa adekvaatselt vastata olemasolevate kliiniliste andmetega.

Ühe programmi puhul võib prioriteediks olla DDI ennustus. Teise puhul võib see olla maksakahjustus, pediaatriline ekstrapoleerimine, toidu mõju, ravimvormi väljatöötamine või toetus regulatiivsele esitamisele.

Määratletud küsimuse ümber loodud mudel võib keskenduda oma väljatöötamisele ja valideerimisele kõige olulisematele mehhanismidele. Seevastu katse luua tarbetult kõikehõlmav mudel võib suurendada keerukust, parandamata selle kasulikkust tegeliku arendusotsuse tegemisel.

See on ka põhjus, miks PBPK ja traditsioonilisi sektsioonide PK mudeleid ei tohiks vaadelda konkureerivate metoodikatena. Nad vastavad erinevatele küsimustele ja võivad olla sama arendusprogrammi raames üksteist täiendavad.

Sektsioonide mudelid on vaadeldud PK kirjeldamisel ja kokkupuutega{0}}seotud parameetrite hindamisel endiselt väga tõhusad. PBPK laiendab analüüsi, pakkudes mehhaanilise raamistiku ekstrapoleerimiseks algsest andmekogumist kaugemale.

PBPK modelleerimine areneb ka koos uute eksperimentaalsete ja arvutuslike lähenemisviisidega. Allikmaterjal tõstab esile kasvavat huvi masin{1}}õppimise-abiga ravimite omaduste hindamise ning organoidide ja mikrofüsioloogiliste süsteemide (MPS) kasutamise vastu, et luua füsioloogiliselt asjakohasemaid in vitro sisendeid.

Need arendused võivad parandada mudeli parameetrite kvaliteeti ja kättesaadavust, kuid need ei muuda PBPK keskset põhimõtet: mudel peab jääma mehaaniliselt põhjendatuks, asjakohaselt kontrollituks ja seotuks selgelt määratletud arendusküsimusega.

Seetõttu ei ole ravimiarendajate jaoks praktiline küsimus, kas PBPK on keerukam kui sektsioonide mudel. Kasulikum küsimus on, kas mehhaaniline mudel suudab anda usaldusväärse vastuse otsusele, mida ei saa olemasolevaid andmeid kasutades adekvaatselt käsitleda.

Seal on PBPK suurim väärtuskaasaegne DMPKja modell{0}}teadlikku ravimiarendust.

Võtke ühendust Prisys Biotechiga