Farmakokineetilised andmed kui translatiivne biomarker

Traditsiooniliselt on farmakokineetikat (PK) ja farmakodünaamikat (PD) käsitletud kliinilises farmakoloogias kahe erineva distsipliinina. PK kirjeldab, kuidas organism mõjutab ravimit imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise kaudu, samas kui PD kirjeldab, kuidas ravim mõjutab organismi bioloogiliste või füsioloogiliste reaktsioonide kaudu. See klassikaline eraldamine on pikka aega kujundanud ravimite väljatöötamise ja translatsiooniuuringute raamistikku.

Kvantitatiivse farmakoloogia, mudel-teadliku ravimiarenduse (MIDD) ja translatiivsete biomarkerite strateegiate kiire arengu tõttu muutub PK ja PD tavapärane eristamine aga üha ebapiisavaks. Paljudes kaasaegsetes ravimiarendusprogrammides ei kasutata PK andmeid enam ainult kokkupuuteprofiilide iseloomustamiseks. Selle asemel toimivad need üha enam otseste, mõõdetavate sihtmärgi seotuse, ravivastuse, ohutusriski ja kliinilise tulemuse prognoosimise indikaatoritena.

Translatsioonimeditsiini vaatenurgast ei ole ravimikontsentratsioon pelgalt kokkupuute passiivne mõõtmine. See on sageli kõige objektiivsem ja reprodutseeritavam keha bioloogilise aktiivsuse esitus. Sobivas kontekstis võivad PK parameetrid seega olla väga väärtuslikud biomarkerid, mis ühendavad doosi, sihtmärgi seotust, tõhusust ja ohutust.

Vastavalt FDA-NIH Biomarker Working Group BEST (biomarkerid, lõpp-punktid ja muud tööriistad) raamistikule on biomarker omadus, mida saab objektiivselt mõõta ja hinnata normaalsete bioloogiliste protsesside, patogeensete protsesside või terapeutilisele sekkumisele reageerimise indikaatorina.

Selle määratluse kohaselt võivad PK mõõtmised selgelt toimida biomarkeritena, kui ravimi kokkupuude on otseselt seotud bioloogilise aktiivsuse või kliiniliste tulemustega. Paljudes terapeutilistes valdkondades on kokkupuute{1}}vastuse seos ühed kõige tugevamad ja kliiniliselt kasutatavad translatsiooninäitajad.

See kontseptsioon on eriti oluline tänapäevaste bioloogiliste ravimite, kesknärvisüsteemi teraapiate,{0}}infektsioonivastaste ravimeetodite ja täppismeditsiini programmide puhul, kus sihtkoe aktiivsuse otsene mõõtmine võib olla keeruline või ebapraktiline.

Selle asemel, et vaadelda PK-d ja PD-d kui täiesti sõltumatuid süsteeme, mis on ühendatud ainult matemaatiliste võrranditega, tunnistab kaasaegne translatsioonifarmakoloogia PK-d üha enam biomarkeri kontiinumi osana.

PK väärtus areneb kogu ravimiarenduse elutsükli jooksul.

Varajases avastamises ja prekliinilises arengus iseloomustavad PK uuringud peamiselt süsteemset kokkupuudet, bioloogilist jaotumist ja talutavust. Kuna kliinilised ja translatsiooniandmed kogunevad, muutuvad PK mõõtmised üha informatiivsemaks kokkupuute-vastuse suhete määratlemiseks, annuse valiku optimeerimiseks, terapeutiliste akende hindamiseks ja ohutuskohustuste prognoosimiseks.

Selles kontekstis muutuvad PK parameetrid funktsionaalseteks biomarkeriteks, mis toetavad kriitilisi arendusotsuseid, sealhulgas:

• Annuse optimeerimine

• Sihipärase kaasatuse hindamine

• Biomarkeri valideerimine

• Terapeutiliste ravimite jälgimine (TDM)

• Elundite kahjustuse korrigeerimine

• Tõlkeline modelleerimine

• Kliinilise uuringu disain

Prisys BiotechisPK/PD hindamisteenusedon sageli integreeritudNHP farmakoloogia platvorm, Kliinilise pildistamise platvormja pikisuunalised biomarkerite hinnangud, et parandada prekliiniliste uuringute ennustusväärtust.

1. Target-Mediated Drug Disposition (TMDD)

Bioloogiliste ravimite, eriti monoklonaalsete antikehade väljatöötamisel peegeldavad mittelineaarsed PK profiilid sageli sihtmärk{0}vahendatud ravimite dispositsiooni (TMDD). Kliirensi või kokkupuute muutused võivad otseselt viidata sihtmärgiga seondumise küllastumisele või sihtmärgi vähenemisele.

Näiteks võib CD20-vastaste antikehade kliirens märgatavalt väheneda pärast CD20-positiivsete rakkude olulist vähenemist. Nendes seadetes muutub PK käitumine ise vastuse biomarkeriks, mis peegeldab farmakoloogilist sihtmärgi seotust.

Võrreldes keerukate retseptori hõivatuse testidega, võib PK analüüs mõnikord anda kiiremaid, kuluefektiivsemaid{0}}ja reprodutseeritavamaid translatsiooniülevaateid.

2. Anti-Drug Antibody (ADA) tuvastamine

PK ekspositsiooni muutused on sageli üks esimesi anti{0}}ravimivastaste antikehade moodustumise näitajaid.

ADA-seotud kliirensi suurenemine või süsteemse kokkupuute vähenemine võib eelneda tuvastatavatele muutustele efektiivsuse tulemusnäitajates või tavapärastes immunogeensustestides. Teatud ligandi -sidumise testi (LBA) platvormidel võib PK vähenemine kajastada ka ADA neutraliseerimisest põhjustatud aktiivsete ravimite kättesaadavust.

Selle tulemusena võib pikisuunaline PK monitooring toimida tundliku biomarkeri strateegiana immunogeensuse riski hindamiseks bioloogiliste ravimite väljatöötamise ajal.

3. Tserebrospinaalvedeliku (CSF) PK kesknärvisüsteemi ravimite väljatöötamisel

Kesknärvisüsteemi ravis on ravimi kontsentratsiooni otsene mõõtmine inimese aju interstitsiaalses vedelikus harva teostatav. Järelikult kasutatakse tserebrospinaalvedelikuga (CSF) kokkupuudet tavaliselt kesknärvisüsteemi sihtmärgiga kokkupuute biomarkerina.

Seetõttu ei toimi CSF PK mitte ainult farmakokineetilise mõõtmisena, vaid ka translatsioonilise biomarkerina, et hinnata:

• Vere{0}}aju barjääri tungimine

• Kesknärvisüsteemi sihtmärgi juurdepääsetavus

• Võimalik terapeutiline aktiivsus

• Annuse valiku põhjendus

See on eriti oluline kesknärvisüsteemi bioloogiliste ravimite, geeniteraapiate, RNA-ravi ja intratekaalsete ravimite manustamisprogrammide puhul.

Prisys Biotechis edasijõudnudKesknärvisüsteemi translatsiooniuuringudvõimalused hõlmavadMRI{0}}Juhitud kesknärvisüsteemi ravimite kohaletoimetaminesüsteemid, kliinilised -võrdväärsed pildistamisplatvormid ja NHP kesknärvisüsteemi haiguste mudelid, mis on loodud toetama translatsioonilist PK/PD hindamist neuroloogiliste ravimite väljatöötamisel.

4. Terapeutiline ravimiseire (TDM)

Ravimite terapeutiline jälgimine on üks selgemaid kliinilisi näiteid PK toimimisest biomarkerina.

Kitsa terapeutilise ulatuse või olulise patsientidevahelise varieeruvusega ravimite puhul juhivad minimaalsed kontsentratsioonid või püsivad -kontsentratsioonitasemed otseselt individuaalsete annustamisotsuste tegemisel.

Klassikaline näide on metotreksaadi suurte annustega{0}}ravi. Plasma metotreksaadi kontsentratsioon, mis on mõõdetud eelnevalt kindlaksmääratud ajahetkedel, võib suunata:

• Leukovoriini päästmise ajastus

• Niisutamise intensiivsus

• Uriini leelistamine

• Glükarpidaasi sekkumise otsused

Nendes olukordades toimivad PK mõõtmised nii reaktsiooni kui ka ohutuse biomarkeritena.

5. Anti-infektsioossed PK/PD biomarkerid

Antimikroobsete ravimite väljatöötamisel on PK / PD indeksid juba laialdaselt tunnustatud valideeritud translatsiooni biomarkeritena.

Parameters such as AUC/MIC, Cmax/MIC, and T>MIC on otseselt seotud patogeeni likvideerimise, resistentsuse pärssimise ja kliinilise edukuse määraga.

Neid PK-tuletatud biomarkereid kasutatakse rutiinselt tundlikkuse murdepunktide määratlemiseks, annustamisrežiimide optimeerimiseks, individuaalse ravi toetamiseks ja translatsiooni prognoositavuse parandamiseks.

6. Elundite kahjustuse uuringud

PK mõõtmised toimivad ka ennustavate ohutuse biomarkeritena maksa- ja neerukahjustuse uuringutes.

Elundite düsfunktsiooniga populatsioonides täheldatud kokkupuute muutused toetavad sageli otseselt annuse kohandamise soovitusi, märgistamisstrateegiaid, ohutusriski hindamist ja kliinilistesse uuringutesse kaasamise kriteeriume.

Need uuringud on kriitilise tähtsusega, et muuta prekliinilised ohutusvaatlused kliiniliselt kasutatavateks annustamisstrateegiateks.

PK kasvav tunnustamine biomarkerina peegeldab laiemat nihet kvantitatiivse ja mehhanismipõhise{0}}ravimite väljatöötamise suunas.

Kaasaegses translatsioonifarmakoloogias vaadeldakse süsteemset kokkupuudet üha enam pigem bioloogilise aktiivsuse mõõdetava ja ennustava esitusena kui iseseisva kirjeldava parameetrina. See vaatenurk on tihedalt kooskõlas mudeli{{1}põhiste ravimite väljatöötamise lähenemisviisidega, kus PK integreerub translatsiooni täpsuse parandamiseks pildistamise, biomarkerite analüüsi ja haiguste modelleerimisega.

Täiustatud translatsioonilised CRO platvormid kombineerivad seetõttu järjest enam PK/PD modelleerimist, pildistamise biomarkereid, NHP farmakoloogiat, AI{0}}abiga käitumisanalüüsi, pikisuunalist proovivõttu ja kliinilisi -võrdväärseid lõpp-punkte, et paremini iseloomustada ravivastust ja vähendada kliinilise translatsiooni riski.

Ettevõtte Prisys Biotech integreeritud translatsioonifarmakoloogia võimalused hõlmavad NHP-haiguste mudeleid, kliinilisi pildistamissüsteeme (MRI, CT, PET{0}}CT, DSA), AI-põhist käitumisanalüüsi ja PK/PD hindamisplatvorme, mis toetavad biomarkeri-põhiseid prekliinilisi uuringuid.

PK andmeid ei tohiks enam vaadelda üksnes ravimi dispositsiooni kirjeldajatena. Paljudes kaasaegsetes raviprogrammides toimivad PK mõõtmised kliiniliselt oluliste biomarkeritena, mis ühendavad annuse, sihtmärgi seotuse, efektiivsuse ja ohutuse.

Olenemata sellest, kas hinnatakse TMDD käitumist, jälgitakse immunogeensust, hinnatakse kesknärvisüsteemiga kokkupuudet, juhitakse terapeutiliste ravimite jälgimist või optimeeritakse -nakkusevastaseid ravimeetodeid, PK pakub objektiivset ja hästi tõlgitavat bioloogilist teavet.

Kuna kvantitatiivne farmakoloogia ja translatsioonimeditsiin arenevad edasi, muutub PK tunnustamine peamise biomarkeri strateegiana üha olulisemaks ravimite väljatöötamise tõhususe parandamiseks, täppismeditsiini toetamiseks ja kliinilise prognoositavuse suurendamiseks.

Võtke ühendust Prisys Biotechiga