Kusihappe metabolism inimestel vs ahvid: translatiivsed tagajärjed ravimite väljatöötamisele

Inimesed ja ahvid: ühine genoom, erinev ainevahetusMida kusihappebioloogia näitab translatiivse ravimiarenduse kohta

Uuring reesusmakaakidel on näidanud, et nende seerumi kusihappe tase on algtasemelahvilised (NHP)on ligikaudu üks{0}}kümnendik inimestel täheldatutest. Selle näiliselt väikese arvulise erinevuse taga peitub otsustav evolutsiooniline sündmus,{2}}mis jätkab metaboolsete ravimite arendamise edu ja ebaõnnestumiste kujundamist tänapäeval.

Prekliinilistes uuringutes kogevad teadlased sageli mõistatuslikku tulemust: ühendid, mis näitavad ahvide uuringutes tugevat uraadisisaldust -alandavat toimet, näitavad inimeste kliinilistes uuringutes sageli kasu vähe või üldse mitte. See translatsioonilünk ei ole juhuslik. Selle asemel peegeldab see fundamentaalset metaboolset lahknevust inimeste ja nende lähimate primaatide sugulaste vahel.

Selle lahknevuse mõistmine on kriitilise tähtsusega ratsionaalse mudelivaliku, uuringu kavandamise ja andmete tõlgendamise jaoks metaboolsete ja neerude ravimite väljatöötamisel.

Enamikul imetajatel ei ole kusihape puriinide metabolismi lõppsaadus. Funktsionaalne urikaas (uraatoksüdaas) muudab kusihappe allantoiiniks, hästi lahustavaks ühendiks, mis eritub kergesti uriiniga.

Võrdlevad genoomilised ja fülogeneetilised analüüsid näitavad, et see rada jääb puutumatuks enamikul ahvilistel, sealhulgas reesus- ja tsünomolgusahvidel. Seevastu hominoidide suguvõsa -sealhulgas inimesed ja inimahvid- koges urikaasi aktiivsuse kriitilist vähenemist.

Molekulaarsed tõendid näitavad, et hilise eotseeni kuni varajase oligotseeni perioodil (umbes 20–30 miljonit aastat tagasi) vähendasid progresseeruvad mutatsioonid urikaasi katalüütilist efektiivsust. Esivanemate hominoidides tuvastatud võtmeasendus (F222S) põhjustas ensüümi aktiivsuse dramaatilise languse ja lõpuks täieliku funktsionaalse inaktiveerimise.

Selle tulemusel sai kusihape inimeste puriinide metabolismi lõppsaaduseks{0}}, mis on imetajate seas haruldane tunnus.

Need evolutsioonilised muutused toovad kaasa silmatorkavaid füsioloogilisi erinevusi:

Inimesed

• Täiskasvanud isased: ~2,4–7,4 mg/dl
• Täiskasvanud emased: ~1,4–5,8 mg/dl

Reesusahvid: ~0,87 mg/dl

Närilised (rotid): ~1,9–2,0 mg/dl

Koerad: ~0,0–1,0 mg/dl

Seega on inimestel seerumi kusihappe kontsentratsioon tavaliselt 3–10 korda kõrgem kui enamikul laboriloomadel, sealhulgas NHP-del.

Oluline on see, et see erinevus ei ole ainult kvantitatiivne,{0}}see peegeldab põhimõtteliselt erinevat metaboolset lõpp-punkti.

Inimestel muutub mononaatriumuraat liigesevedelikus üleküllastutuks, kui seerumi kusihappesisaldus ületab ligikaudu6,8 mg/dl 37 kraadi juures, suurendades kristallide ladestumise ja podagra riski.

Ahvid jõuavad sellele künnisele harva kahel peamisel põhjusel:

• Funktsionaalne urikaasi aktiivsus, mis lagundab pidevalt kusihapet
• Piiratud võime säilitada kõrgenenud uraaditaset, isegi eksperimentaalse väljakutse korral

Näiteks Tang et al. (2021) teatasid, et inosiini suurtes annustes manustamine reesusahvidele suurendas seerumi kusihappesisaldust vaid ~201 μmol/L-ni, mis on tunduvalt alla inimese podagra läve (~404 μmol/L).

See sisemine resistentsus toob esile kroonilise hüperurikeemia ja podagra tavapäraste ahvimudelite peamise piirangu.

Urikaasi olemasolul või puudumisel on translatsioonifarmakoloogiale sügavad tagajärjed.

Enamik katseloomi-sealhulgas NHP-d-säilitavad kusihappe algtaseme madalal tasemel, mistõttu on raske otseselt ekstrapoleerida uraadi-tõhusust inimestele. Kuigi urikaasi inhibiitoreid või puriini prekursoreid kasutades võib ahvidel esile kutsuda ägeda hüperurikeemia, on need mudelid tavaliselt järgmised:

• Esindadalühiajalised{0}}pööratavad olekud
• Kokkuvõte ebaõnnestuskrooniline uraadi kogunemine
• Mitte täielikult paljunedauraadi käitlemine inimese neerudes

Sellegipoolest jäävad NHP-d asjakohasel kasutamisel selles ruumis väärtuslikuks.

Prisys Biotechis kasutatakse cynomolguse ahve peamiseltmetaboolsete ja kardiometaboolsete haiguste uurimine, sealhulgas rasvumise, düslipideemia, insuliiniresistentsuse ja rasvmaksahaiguste mudelid.

Kuigi nende kusihappe metabolism erineb inimeste omast, on ahvidel selged eelised:

• Kõrge tõlkeline asjakohasusravimite metabolismi jafarmakokineetika (PK)
• Võrreldavneerufüsioloogia ja transporteri ekspressioonimustrid
• Tugevad platvormid hindamisekssüsteemne metaboolne toime, sihtmärgi seotust ja -sihtmärgivälist mürgisust

Uurides ühendeid, mis mõjutavad kaudselt kusihappe taset,{0}}nagu ained, mis on suunatud fruktoosi metabolismile, lipiidide käitlemisele või neerutransportööridele-, annavad need mudelid kriitilise mehaanilise ülevaate isegi siis, kui uraadi absoluutne tase on erinev.

Lisaks urikaasi aktiivsusele erinevad inimesed ja ahvid oluliselt neerude uraadi käitlemise poolest.

Inimestel ligikaudu90% filtreeritud uraadist imendub tagasineerutransporterite (nt URAT1, GLUT9) kaudu, soodustades süsteemset retentsiooni.

Ahvidel on uraadi kogukoormus väiksem urikaasi{0}}vahendatud lagunemise tõttu ja reabsorptsiooni dünaamika on vastavalt erinev.

Selle tulemusel võivad neerude uraadi transportijad sihitud ravimitel ilmneda liigispetsiifiline{0}} farmakodünaamika ning kokkupuute-vastuse seos.

See rõhutab integreerimise tähtsustin vitro transporteri andmed, võrdlev PK, jamehhanismi{0}}põhine tõlgendusNHP mudelite kasutamisel.

On välja pakutud mitmeid hüpoteese:

• Antioksüdantide kompensatsiooni teooria: kusihape võib olla osaliselt asendanud C-vitamiini pärast endogeense C-vitamiini sünteesi kadumist. Kuid nende sündmuste ajakava ei ühti täielikult.
• "Säästliku geeni" hüpotees(praegu paremini toetatud): kõrgenenud kusihappe sisaldus suurendab fruktoosi{0}} juhitavat lipogeneesi, soodustades tõhusat energia salvestamist.

Eksperimentaalsed andmed viitavad sellele, et suurenenud kusihappesisaldus hõlbustab toidust saadava fruktoosi kiiret muundamist triglütseriidideks, säilitades peaaegu poole tarbitud kaloritest rasvana, -see on eelis toidu-vaeses keskkonnas, millega varajastel primaatidel kokku puutuvad.

Tänapäeva inimestel kujutab kõrgenenud kusihappe sisaldus kahe teraga mõõka:

• Riskid: podagra, neerukivitõbi, kardiometaboolsed haigused
• Võimalik kasu: antioksüdantne võime, võimalik neuroprotektiivne toime

Kliinilised vaatlused on seostanud madalama kusihappesisalduse teatud neurodegeneratiivsete seisunditega, mis viitab keerulisele kontekstist{0}}sõltuvale rollile.

Selle tasakaalu mõistmine on oluline -mitte ainult uraadisisaldust-alandavad ravid, vaid ka laiemalt metaboolsete ja kesknärvisüsteemi ravimite väljatöötamine.

Inimeste ja ahvide kusihappe metabolismi lahknevus tuletab ilmekalt meelde, et geneetiline lähedus ei taga metaboolset samaväärsust.

Ravimiarendajate jaoks ei ole peamine õppetund loomamudelitest loobumine,{0}}vaidkasutage neid täpselt, läbipaistvalt ja mehaaniliselt.

Prekliinilise efektiivsuse hindamisel tuleb alati esitada üks kriitiline küsimus:

Milliseid liike kasutati{0}}ja millist ainevahetusrada see tegelikult esindab?

Vastus võib lõpuks otsustada, kas paljutõotav ühend võib tuua inimpatsientidele olulist kasu.