2018. aastal kiitis FDA heaks esimese lipiidide nanoosakestel (LNP-d) põhineva geeniravimi - SiRNA Patiiran (ONPATTRO; Alnylam) - päriliku transtüroksiini-vahendatud amüloidoosi põhjustatud polüneuropaatia raviks. LNP-sid on aastakümneid laialdaselt uuritud kohaletoimetamisvahenditena, kuid nad on hiljuti pälvinud märkimisväärset tähelepanu tehnilise platvormina, mis on võimeline edastama mRNA-d.
LNP-d koosnevad tavaliselt neljast komponendist: katioonsed või ioniseeritud lipiidid, kolesterool, abilipiidid ja polüetüleenglükooli lipiidid. Need komponendid võimaldavad kapseldada erinevaid ravimeid, sealhulgas väikeseid molekule, peptiide ja nukleiinhappeid, kaitstes neid ensüümide poolt põhjustatud lagunemise eest ja hõlbustades nende transporti läbi rakumembraanide. LNP-d toetavad ka korduvat ja kohest manustamist ning nende ohutust on kinnitanud COVID-19 vaktsiinide laialdane kasutamine. Lisaks on ravimiettevõtted pandeemia ajal loonud piisava LNP tootmisvõimsuse.
LNP-d mängivad esilekerkivate geeniravimite edendamisel keskset rolli. Nende potentsiaalsete toimemehhanismide alusel võib geeniravimid jagada nelja tüüpi: 1) geenide lisamine või asendamine, mis hõlmab LNP-de kasutamist spetsiifilisi geene või mRNA-d kodeerivaid geene sisaldavate viirusvektorite kohaletoimetamiseks; 2) geeniekspressiooni kontroll, mis hõlmab siRNA-d või siRNA-d kapseldavaid LNP-sid, mis on seotud hepatotsüüte sihtiva ligandiga GalNac (N-atsetüülgalaktoosamiin); 3) geenide redigeerimine, mis kasutab CRISPR-Cas9 geeni redigeerimissüsteemi komponentide edastamiseks viirusvektoreid või LNP-sid; ja 4) DNA või RNA vaktsiinid, nagu mRNA vaktsiinid, mis on kapseldatud LNP-desse või polümeeri nanoosakestesse.
Selleks, et mõista LNP-de praegust ja tulevast tähtsust geeniravimite in vivo väljatöötamisel, viidi läbi põhjalik analüüs avalikult kättesaadava teabe kohta kliiniliste ja heakskiidetud geeniravimite torujuhtmete kohta kogu maailmas. See analüüs hõlmas 2021. aasta detsembri seisuga 538 vara 273 ettevõttest, hinnates, mil määral LNP-d läbivad kogu arendustoru ja LNP-del põhinevate geeniravimite ülemaailmset turgu aastatel 2021–2036.
Nelja tüüpi geeniravimite hulgas on LNP-del kõrgeim keskmine läbitungimismäär (st seda mudelit kasutavate varade protsent) nukleiinhappe-põhistes vaktsiinides ja geenide redigeerimises, moodustades 7%. See leid peegeldab GalNAc sidumise väljakutset suuremate nukleiinhapete tarnimisel nendes kontekstides. LNP-de läbilaskvus geeni lisamisel või asendamisel on suhteliselt madal, kuna adeno-assotsieerunud viirusega (AAV)- põhinev kohaletoimetamine pakub suuremat kasulikkust. Lisaks on GalNAc sidestamise konkurentsi tõttu geeniekspressiooni kontrollil madalaim läbilaskvus. Üldiselt keskendub LNP-de algatatud geeniravimite torustik peamiselt DNA ja RNA vaktsiinidele, peamiselt I faasi kliinilistes uuringutes.
LNP{0}}toetatud geeniravimite praegune turu suurus on hinnanguliselt umbes 51 miljardit dollarit, mis tuleneb peamiselt kahest COVID-19 mRNA vaktsiinist saadavast tulust, kusjuures Onpattro on ainuke toode peale nende. Lühiajalises perspektiivis võib turu suurus kahaneda, kuna COVID-19 mRNA vaktsiinidest saadav tulu väheneb. Siiski eeldatakse, et geeniravimite torujuhtme küpsedes investeerivad ettevõtted edaspidi LNP innovatsiooni, mille tulemuseks on turu kasv. 2036. aastaks prognoositakse LNP geeniravimite turu kasvuks 48 miljardi dollarini.
Järgmise kümnendi jooksul on oodata, et mRNA vaktsiinide ja kaas{0}}stimulaatorite müük COVID-19 kontekstis domineerib LNP turul suuresti. Selliste ettevõtete nagu Intellia Therapeutics ja Beam Therapeutics toodete heakskiitmisel eeldatakse, et in vivo geenide redigeerimine saavutab turuosa.
LNP-d on jätkuvalt geeniravimite, eriti mRNA vaktsiinide põhitööriist. LNP-de laiem kasutamine väljaspool vaktsiine sõltub ettevõtete võimest kohandada lipiide konkreetsete organite jaoks peale maksa. Teised tegurid, mis võivad hõlbustada LNP-de laiemat kasutuselevõttu geeniravimite väljatöötamisel, hõlmavad võimet kapseldada suuremaid geene, eriti neid, mille suurus ületab 5 kB, mis on paljude AAV-vektorite pakkimispiir.
Kuigi praegune LNP-de põlvkond on läbinud kliinilise kontrolli ja laialdase kasutuse mRNA vaktsiinides, on kohaletoimetamise tõhususe, immunogeensuse, säilivusaja ja muude rakenduskulude osas piiranguid. Järgmise põlvkonna LNP-d võivad nende piirangute lahendamiseks kasutada uudseid mitte--lipiidkomponente (nagu liitvalgud ja polümeerid). Kokkuvõtteks võib öelda, et LNP-del on potentsiaal areneda pikaajaliseks-põhiliseks ravimite kohaletoimetamise süsteemiks, mis pakub geenimeditsiini valdkonnas ulatuslikke rakendusvõimalusi.
