Uute ravimite väljatöötamise võib jagada nelja põhietappi: (1) ravimite avastamine, (2) prekliinilised uuringud, (3) kliinilised uuringud ja (4) uus ravimirakendus (NDA). Prekliinilises etapis viiakse läbi farmakokineetika ja toksikoloogia uuringud. Need uuringud hõlmavad loomkatseid, nagu rotid, hiired, küülikud ja ahvid, mistõttu on loomadele manustamiseks vaja kasutada lihtsaid preparaate (mitte{6}}kliinilisi preparaate). Varaseid ravimimolekule, mis olid tavaliselt väikesed ja piisavalt lahustuvad, sai käsitleda lihtsate preparaatidega. Kuid enamikul tänapäevastel ravimimolekulidest on halb lahustuvus, mis muudab traditsioonilised ravimvormid ebapiisavaks. Seega on prekliiniliste uuringute vajaduste rahuldamiseks vaja välja töötada prekliinilised ravimvormid (PCF).
Varasemate prekliiniliste ravimvormide esmased eesmärgid
Varaseid prekliinilisi preparaate kasutatakse peamiselt farmakoloogilistes uuringutes, farmakokineetika uuringutes ja üldistes toksikoloogilistes uuringutes. Farmakoloogia uurib ravimite ja keha koostoimeid ning toimib sillana farmaatsia, meditsiini, põhiarstiteaduse ja kliinilise meditsiini vahel. See hõlmab farmakodünaamika (PD) ja farmakokineetika (PK) uurimist. PK keskendub organismi toimetele ravimile, sealhulgas imendumisele, jaotumisele, metabolismile ja eritumisele (ADME), samuti seosele ravimi toime ja verekontsentratsiooni vahel aja jooksul. PD uurib ravimite mõju ja mehhanisme organismile. Üldtoksikoloogia uurib keemiliste ainete toksilisi mõjusid kindlates doosivahemikes erinevatel kokkupuuteperioodidel, sealhulgas ägeda ja kroonilise toksilisuse uuringud. Uuringute eesmärgid, kasutatud loomaliigid, manustamisviisid, annustamise sagedus ja kestus ning muud tegurid mõjutavad kõik varaste prekliiniliste ravimvormide väljatöötamise strateegiaid.
Prekliinilised uuringud hõlmavad peamiselt loomi, nagu rotid, hiired, koerad, ahvid, küülikud ja sead. Kõige sagedamini kasutatakse rotte, hiiri, koeri ja ahve. Loomad liigitatakse suuruse järgi väikesteks loomadeks (rotid ja hiired) ja suurteks loomadeks (koerad, ahvid, küülikud ja sead). Väikesi loomi, nagu rotte ja hiiri, kasutatakse sõeluuringuteks laialdaselt nende väiksuse, kiire paljunemise ja tõhususuuringute modelleerimise lihtsuse tõttu. Inimese farmakokineetika ennustamiseks on prekliinilistes uuringutes vaja suuri loomi, kusjuures kõige sagedamini kasutatakse koeri, ahve ja küülikuid, eriti rotte.
Koerad prekliinilistes uuringutes
Lisaks rottidele ja hiirtele kasutatakse katsetes tavaliselt koeri, eriti Beagle'i. Täiskasvanud beaglid kaaluvad tavaliselt 7-10 kg, neil on kuulekas temperament, terav haistmis- ja kuulmismeel ning nad kohanevad hästi erinevate keskkondadega, mistõttu on neid lihtne hallata ja treenida. Nende väike suurus hõlbustab eksperimentaalseid protseduure ja hooldust ning neil on stabiilsed ja suurepärased geneetilised omadused ilma pärilike neuroloogiliste haigusteta, pakkudes uuringutes reprodutseeritavaid ja järjepidevaid tulemusi. Beagles on väga vastupidav ja vastupidav haigustele, mistõttu nad sobivad ideaalselt katseteks. Nende elundid toimivad järjepidevalt ja nende kehatemperatuur püsib stabiilsena, tagades katsetes usaldusväärse vastuse. Beaglid jõuavad suguküpseks suhteliselt varakult (8–12 kuud), neil on suur pesakond ja nad on mitteagressiivsed, mis lihtsustab laboratoorset juhtimist. Nende rõõmsameelne olemus jääb puutumatuks ka pärast mitut katset. Need atribuudid muudavad Beaglesid kõige sobivamateks eksperimentaalseteks koerteks, mida rahvusvaheline meditsiini- ja bioloogiakogukond on tunnustanud. Levinud meetodid eksperimentaalsetele koertele ravimite manustamiseks hõlmavad subkutaanset süstimist, intramuskulaarset süstimist, intravenoosset süstimist ja suukaudset sondi.
Ahvid prekliinilistes uuringutes
Ahve kasutatakse laialdaselt ka prekliinilistes uuringutes nende tiheda anatoomilise ja geneetilise sarnasuse tõttu inimestega, erinevalt närilistest nagu hiired ja küülikud. Ahvid võivad nakatuda peaaegu kõigi inimeste haiguste ja viirustega, mistõttu on nende kasutamine prekliinilistes uuringutes täpsem. Tavaliselt kasutatavate katseahvide hulka kuuluvad krabi-söömine makaak ja reesusmakaak. 1960. aastatel viidi inimravimite prekliinilisi katseid läbi ainult rottidega. Ravim nimega talidomiid, mis on ette nähtud rasedate naiste hommikuse iivelduse raviks, kiideti heaks pärast rottide katsetamist. See tõi aga kaasa traagilised tagajärjed: talidomiidi kõrvalmõjude tõttu sündis üle 10 000 vastsündinu enam kui 30 riigis fokomeliaga (rasked jäseme väärarengud). See tragöödia juhtus rottide ja inimeste oluliste geneetiliste erinevuste tõttu. Selliste tragöödiate vältimiseks tõstsid valitsused kogu maailmas ravimite kliiniliste uuringute heakskiitmise standardeid. FDA nõuab nüüd, et enne kliinilistesse katsetesse sisenemist testitaks ravimeid või vaktsiine nii närilistel (nt rotid või hiired) kui ka mitte{13}}närilistel (nt koerad ja ahvid). Sarnaselt peavad Hiinas kõik uued ravimiarendused olema toetatud ahvilistega tehtud uuringute usaldusväärsete järeldustega, enne kui alustada kliiniliste uuringutega.
