Rasvumine on suur ülemaailmne terviseprobleem ja oluline riskitegur2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigused ja muud kroonilised haigused. GLP-1-l põhinevad ravimeetodid on muutunud oluliseks terapeutiliseks lähenemisviisiks rasvumise ja II tüüpi diabeedi ravis. Nende mõju glükoosi metabolismile, söögiisule ja energia tasakaalule on muutnud need ka aktiivseks prekliinilise ravimiarenduse valdkonnaks.
Mis on GLP-1-põhised ravimeetodid?
Glükagooni -taoline peptiid-1 (GLP-1) on inkretiinhormoon, mis osaleb glükoosi metabolismi ja energiatasakaalu reguleerimises. Pärast toidu tarbimist aitab GLP-1 kaasa glükoosist sõltuvale insuliini sekretsioonile, pärsib glükagooni sekretsiooni, aeglustab mao tühjenemist ja soodustab küllastumist.
GLP-1 retseptori agonistid jäljendavad endogeense GLP-1 aktiivsust ja võivad tekitada püsivaid farmakoloogilisi toimeid. Olenevalt tootest võib neid ravimeetodeid manustada subkutaanse süstina või suukaudselt. Näited hõlmavad eksenatiid, liraglutiid, dulaglutiid ja semaglutiid.
GLP-1 teraapiate võimalikud eelised
GLP-1 retseptori agonistid võivad parandada glükeemilist kontrolli ja soodustada kliiniliselt olulist kehakaalu langust sobivatel patsientidel. Sõltuvalt konkreetsest ravimist ja patsientide populatsioonist on mõned GLP-1-põhised ravimeetodid näidanud ka kardiovaskulaarset kasu.
GLP-1 retseptori aktiveerimise farmakoloogilised toimed ulatuvad kaugemale kui glükoosi reguleerimine. Söögiisu, mao tühjenemise ja energiatarbimise muutused mõjutavad nende mõju kehakaalule. Siiski on üksikute ühendite efektiivsus- ja ohutusprofiil erinev ning võimalikku kasu tuleks hinnata konkreetse terapeutilise ja kliinilise konteksti põhjal.
Ohutus- ja arenduskaalutlused
Seedetrakti kõrvaltoimed, sealhulgas iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus ja ebamugavustunne kõhus, on GLP-1 retseptori agonistide kõige sagedamini teatatud toimed. Muud võimalikud riskid sõltuvad konkreetsest ravimist ja patsientide populatsioonist ning võivad hõlmata sapipõiega seotud sündmusi, pankreatiiti ja muid kõrvaltoimeid.
GLP-1-põhiste ravimeetodite arendamine nõuab seetõttu farmakokineetika, farmakodünaamika, efektiivsusega seotud lõpp-punktide ja ohutuse põhjalikku hindamist. Prekliinilised uuringud on selle protsessi oluline osa, eriti kokkupuute-vastuse suhete ja kandidaatühendi mõjude hindamisel metaboolsetele ja füsioloogilistele tulemusnäitajatele.
Miks on ahvilised GLP-1 uuringute jaoks olulised?
Ahvilised (NHP-d) võivad anda kasulikku translatsiooniteavet GLP-1-põhiste ravimeetodite prekliinilise väljatöötamise ajal. Nende anatoomia, füsioloogia, ainevahetuse ja endokriinse bioloogia sarnasused inimestega võivad olla eriti olulised metaboolsetele radadele suunatud ravimeetodite hindamisel.
NHP mudeleid saab kasutada selliste parameetrite nagu kehakaalu, toidu tarbimise, glükoosiregulatsiooni, insuliinitundlikkuse ja muude metaboolsete biomarkerite farmakoloogiliste mõjude uurimiseks. Olenevalt mudelist ja uuringu eesmärkidest saab neid hinnanguid kombineerida PK/PD mõõtmistega, et iseloomustada seost ravimiga kokkupuute ja farmakoloogilise vastuse vahel.
NHP-d võivad samuti arendada metaboolseid fenotüüpe, mis on olulised inimeste rasvumise ja diabeediga, sealhulgas kehakaalu suurenemine, glükoosiregulatsiooni halvenemine jainsuliiniresistentsus. See muudab sobivalt valitud NHP mudelid kasulikuks kandidaatravimite hindamiseks füsioloogilises kontekstis, mis võib anda täiendavat teavet näriliste uuringutele.
NHP uuringud prekliinilises GLP-1 arengus
NHP-de asjakohane kasutamine sõltub konkreetsest arendusküsimusest. Varajases-staadiumis sõelumisel kasutatakse tavaliselt in vitro süsteeme ja väiksemaid loommudeleid, samas kui NHP uuringud võivad anda lisateavet, kui oluliseks muutub liigispetsiifiline farmakoloogia, translatsiooni olulisus või integreeritud farmakokineetika/farmakootikumide hindamine.
Hästi läbimõeldud -NHP uuring võib hõlmata kehakaalu, toidutarbimise, glükoosi ja insuliini parameetrite, farmakokineetika ja farmakodünaamiliste biomarkerite pikisuunalisi mõõtmisi. Need lõpp-punktid võivad aidata iseloomustada nii farmakoloogilise vastuse ulatust kui ka kestust ning toetada annuse valikut edasiseks arenguks.
NHP-uuringud peaksid pigem täiendama kui asendama teisi prekliinilisi mudeleid. Liikide valik, metaboolne mudel, uuringu kestus, lõpp-punktid ja annustamisskeem tuleks määrata vastavalt toimemehhanismile, ravimi modaalsusele ja konkreetsetele arenduseesmärkidele.
Järeldus
GLP-1-l põhinevad ravimeetodid on muutunud oluliseks rasvumise ja II tüüpi diabeedi ravimeetoditeks. Nende väljatöötamine nõuab farmakoloogiliste, metaboolsete, PK/PD ja ohutushinnangute kombinatsiooni asjakohaste prekliiniliste mudelite lõikes.
NHP uuringud võivad anda väärtuslikke translatsiooniandmeid, kui teaduslik küsimus nõuab hindamist liikide puhul, millel on inimestele olulised füsioloogilised ja metaboolsed omadused. Kui NHP-uuringud on asjakohaselt integreeritud teiste prekliiniliste lähenemisviisidega, võivad need aidata iseloomustada uute GLP-1-teraapiate kokkupuute-vastuse seoseid, metaboolseid toimeid ja muid farmakoloogilisi omadusi.
Võtke ühendust Prisys Biotechiga
