Toksikoloogiauuringute valdkonnas on kesknärvisüsteemi (KNS) hinnangute kaasamine üldistesse toksikoloogiauuringutesse kogumas üha enam haaret. See lähenemisviis ei põhine mitte ainult regulatiivsetel raamistikel, nagu ICH S6, S9 ja FDA juhised uurimuslike IND-uuringute kohta, vaid pakub ka majanduslikku kasu. Järgides 3R põhimõtet-Vähenda, täpsusta, asenda-, minimeeritakse loomade kasutamine teadusuuringutes ja väheneb nõudlus katseainete järele, eriti nende järele, mille tootmine on kulukas või keeruline.
Varajane andmete kogumine ja ohtude tuvastamineKesknärvisüsteemi hindamise integreerimise esmane eesmärk on saada varakult asjakohaseid andmeid, mis eelneb GLP põhiaku testidele ja mida sageli kombineeritakse varajaste MTD/DRF katsetega. Oluline on märkida, et farmakoloogilise ohutushinnangu eesmärk on pigem ohtude tuvastamine kui riskihindamine, kontrollrühmade ja üksikute suurte annuste hindamine.
Hilinenud -algatusefektid ja pöörduvusViivitatud{0}}mõjude põhjused hõlmavad farmakokineetikat, nagu progresseeruv akumuleerumine kindlatesse kudedesse, nagu süda või aju, farmakoloogiliselt aktiivsete metaboliitide moodustumine ja rakkude biokeemilised muutused. Näiteks võib amiodaroon põhjustada QT-intervalli pikenemist müokardi akumuleerumise tõttu päevade või nädalate jooksul.
Kohaldatavus suurte molekulide ja mitte{0}}näriliste kesknärvisüsteemi kontrollide jaoksSee meetod sobib eriti hästi{0}}pika poolestusajaga, sealhulgas plasma ja koe jaoks. See pakub väärtuslikke kesknärvisüsteemi andmeid suurte loomade (mitte-näriliste) kohta, mida tavaliselt selliste liikide puhul kogutakse. Lisaks laiendab see traditsioonilisi "funktsionaalse vaatluse" andmeid neuroloogiliste uuringute kaudu, ilma et oleks vaja erivarustust, erinevalt südame-veresoonkonna ja hingamisteede hindamistest.
Väljakutsed kesknärvisüsteemi hinnangute integreerimiselKesknärvisüsteemi hinnangute integreerimine üldistesse toksikoloogilistesse uuringutesse ei ole aga probleemideta. Uuringu ülesehitus ja laboritingimused ei pruugi olla kvaliteetsete funktsionaalsete andmete saamiseks optimaalsed. Tolerantsuse arenemine võib järgnevatel päevadel põhjustada nõrgemaid ravimist{3}}indutseeritud toimeid võrreldes esimese manustamisega. Lisaks ei tohiks täiendavad funktsionaalsed hinnangud mõjutada toksilisuse uuringute eesmärke ja tulemuste tõlgendamist.
JäreldusIntegreeritud kesknärvisüsteemi ohutuse farmakoloogilise hindamise valimine eraldiseisva hindamise asemel võib potentsiaalselt nõrgendada kesknärvisüsteemi riskide prekliinilist hindamist. See sarnaneb toksikoloogilistes uuringutes EKG hetktõmmise kasutamisega koerte sõltumatu kardiovaskulaarse telemeetria testi asemel QT-intervalli hindamiseks. Lõppkokkuvõttes on uurimisprotokollide koostamisel oluline iga juhtumi puhul käsitletav-juhtumipõhine-lähenemine, sest mida rohkem me uue keemilise üksuse kohta enne kliinilist väljatöötamist aru saame, seda paremini oleme tulevasteks väljakutseteks valmis.
