COVID-19 pandeemia on soodustanud vaktsiinide kiiret väljatöötamist, suurendades nõudlustahvilised (NHP). Arvestades "3R" põhimõtteid (asendamine, vähendamine, täiustamine) loomuuringutes, on ülioluline minimeerida NHP-de kasutamist mittekliinilistes ohutushinnangutes ja optimeerida kasutatavate loomade arvu.
Paljude biofarmatseutiliste preparaatide, oligonukleotiidide ja geeniteraapiatoodete puhul on ahvid ainsad mittekliiniliste ohutushinnangute jaoks asjakohased mitte{0}}närilised. Ahvid mängivad olulist rolli ka inimeste ohutuse ja efektiivsuse ennustamisel, kuna neil on füsioloogilised ja farmakokineetilised sarnasused inimestega. See on pannud paljud farmaatsiaettevõtted võimaluse korral eelistama ahve.
Kui üldiste toksikoloogiliste uuringute jaoks on vaja kasutada NHP-sid, võivad mitmed strateegiad aidata nende kasutamist vähendada. FDA, Eli Lilly, Gileadi, Genentechi, Seageni, Mercki, Roche'i, Pfizeri, Amgeni ja Incyte'i meeskonnad on arutanud viit peamist strateegiat:
- Üksiku-soouuringud: kui ravim on suunatud ühele soole, võib kaaluda ainult selle soo kasutamist toksikoloogilistes uuringutes. See aga ei vähenda oluliselt loomade arvu, sest uuringu ülesehitus peab tagama statistilise valiidsuse.
- Kontrollrühmade väljajätmine: ulatuslike eeldoseerimisandmete-kasutamine ja ajaloolised juhtelemendid võivad vähendada vajadust samaaegsete kontrollrühmade järele. See lähenemisviis seisab aga silmitsi väljakutsetega, nagu loomsete allikate, vanuse ja kasutatavate lahustite varieeruvus.
- Taastamisrühmade kõrvaldamine: Taastusrühmade kaasamata jätmine võib otseselt vähendada kasutatavate NHP-de arvu.
- Annuserühmade arvu vähendamine: Selgete toimemehhanismidega väga sihitud bioloogiliste ravimite puhul võib kaaluda annustamisrühmade arvu vähendamist kolmelt kahele, kui esialgsed lühiajalised{0}}uuringud ei näita olulist toksilisust.
- Erinevate manustamisviiside kombineerimine ühes uuringus: Nii intravenoosseks (IV) kui ka subkutaanseks (SC) manustamiseks mõeldud bioloogiliste ravimite väljatöötamisel võib nende viiside kombineerimine ühes toksikoloogilises uuringus olla tõhus. Üks disainilahenduse näide võib hõlmata vehiikuli kontrolli (IV+SC), kahte IV annuse rühma ja ühte SC annuse rühma.
NHP korduvdoosi{0}}toksilisuse uuringute klassikaline disain
Tavaliselt on akorduv-annuse toksilisuse uuring NHP-delhõlmab ühte kontrollrühma ja kolme annustamisrühma, millest igaühes on kümme looma (viis isast ja viis emast looma), kus põhiuuringurühmas on kuus looma ja taastumisrühmas neli. Loomade arvu saab vähendada, piirates taastumisrühmade kaasamist ainult kontroll- ja suure annusega rühmadele.
Kaalutlused ühe{0}}soo uuringute jaoks
Ühele soole suunatud näidustuste puhul on ICH M3(R2) juhistes mainitud ühe -soo uuringuid. Loomade koguarv ei pruugi siiski oluliselt väheneda, kuna statistilise võimsuse säilitamiseks peaks vajalik arv rühma kohta suurenema.
Kontrollrühmade kõrvaldamine
Kuigi mõnel toksikoloogilisel tulemusnäitajal on küllaldaselt doseerimiseelseid-andmeid, võib kontrollrühmade kõrvaldamine olla keeruline loomade tausta varieeruvuse ja põhjalike ajalooliste kontrolliandmebaaside puudumise tõttu.
Taastamisrühmade kõrvaldamine
Taasterühmad võib ära jätta, et vähendada NHP kasutamist, ilma et see kahjustaks oluliselt andmete terviklikkust.
Annuserühmade vähendamine
Hästi mõistetavate mehhanismide ja ohutusaknaga sihitud bioloogiliste ravimite puhul võib annuserühmade arvu vähendamine olla võimalik. Väikeste molekulide puhul tekitab see aga väljakutseid nende potentsiaalse -sihtmärgi mürgisuse tõttu.
Haldusmarsruutide kombineerimine
Nii IV kui ka subkutaanselt manustatud bioloogiliste ravimite puhul ei erine toksikoloogilised profiilid manustamisviiside vahel oluliselt, võimaldades kombineeritud uuringuid. Teine strateegia on hinnata IV toksilisust NHP-des ja SC kohalikku taluvust närilistel või küülikutel.
Järeldus
NHP kasutamise vähendamine on kooskõlas "3R" põhimõtetega ja võib vähendada ravimite väljatöötamise kulusid, kuidsee ei tohiks toimuda teadusliku ranguse arvelt. FDA ja tööstuse arutelud rõhutavad NHP kasutamise teaduslikku ja mõistlikku minimeerimist. Võimaluse korral tuleks kaaluda alternatiive, nagu koerad või minisead{2}}. Kui lühiajalised toksikoloogilised uuringud näitavad NHP-de ja näriliste puhul sarnaseid tulemusi, võivad pikaajalised{5}}uuringud eelistada NHP-sid.
Juhtudel, mis nõuavad NHP toksikoloogia uuringuid, võib loomade kasutamise optimeerimiseks kaaluda selliseid strateegiaid nagu ühe -soo kasutamine, kontroll- ja taastumisrühmade kõrvaldamine, doosirühmade optimeerimine ja manustamisviiside kombineerimine. Oluline on see, et traditsiooniliste disainilahenduste vaidlustamine nõuab põhjalikku suhtlemist reguleerivate asutustega, et tasakaalustada innovatsiooni ja vastavust.
Kokkuvõttes on ahviliste kasutamise vähendamine mittekliinilistes ohutushinnangutes ülioluline eetilistel, teaduslikel ja majanduslikel põhjustel. Strateegiliste lähenemisviiside kasutuselevõtmise ja reguleerivate asutustega avatud dialoogi pidamisega saab tööstus saavutada tasakaalu loomade kasutamise minimeerimise ja usaldusväärsete ravimiohutuse hindamiste tagamise vahel.
Märksõnad: ahvilised, NHP, mittekliiniline ohutuse hindamine, ravimite väljatöötamine, loomade vähendamise strateegiad, FDA, ravimitööstus
