Millal tutvustada NHP uuringuid autoimmuunsete ravimite väljatöötamisel

Uute autoimmuunhaiguste ravimeetodite väljatöötamine on teaduslikult nõudlik ja rahamahukas. Bioloogiliste ainete, nagu monoklonaalsed antikehad, bispetsiifilised antikehad, sulandvalgud ja muud uudsed immuun-moduleerivad molekulid, puhul on ahviliste uuringud sageli üks olulisemaid ja kulukamaid prekliinilise arengu komponente.

Võtmeküsimus ei ole lihtsalt see, kas NHP uuringud on vajalikud, vaid millal tuleks need kasutusele võtta, et maksimeerida translatsiooniväärtust, vältides samal ajal tarbetuid kulusid. Autoimmuunravimite arendajate jaoks on kõige kuluefektiivsem strateegia tavaliselt alustada NHP uuringu kavandamist siis, kui kandidaatmolekul on tõestanud usaldusväärset toimemehhanismi, in vitro aktiivsust, arendatavust ja esialgset tõendit--kontseptsiooni toetamise kohta -, kuid enne, kui suuremad IND-lubavad uuringud on lukustatud.

Teisisõnu ei tohiks NHP-uuringuid kasutada varajase uurimusliku sõeluuringu vahendina ega viivitada, kuni kogu strateegiline paindlikkus on kadunud. Nende suurim väärtus on siis, kui need on loodud vastama konkreetsetele tõlkeküsimustele, mis toetavad otseselt kliiniliste otsuste tegemist.

Paljude autoimmuunhaiguste{0}}suuremolekulaarsete ravimite puhul tuleneb NHP uuringute tähtsus ühest põhiprobleemist: farmakoloogiline tähtsus.

Paljud uuenduslikud bioloogilised ravimid on loodud inimese -spetsiifiliste või inimese{1}}eelistatud immuunsüsteemi sihtmärkide vastu. Need sihtmärgid võivad närilistel puududa, struktuurilt erinevad, ekspresseeruda erinevatel tasemetel või ei suuda seostada uuritavat ravimit olulise afiinsusega. Selle tulemusena ei pruugi kandidaatmolekul, mis toimib hästi in vitro, tavalistes hiire- või rotimudelites tõlgendatavat farmakoloogilist aktiivsust tekitada.

Cynomolgus ahvid ja reesusahvid on sageli inimestele lähemal sihtjärjestuse, retseptori ekspressiooni, immuun{0}}raku koostise ja immuunsüsteemi funktsioonide poolest. See muudab need eriti väärtuslikuks liigispetsiifiliste mehhanismidega bioloogiliste ainete hindamisel.

Autoimmuun- ja allergiliste haiguste programmides kasutatakse NHP uuringuid tavaliselt, et toetada:

• Farmakokineetiline hindamine
• Farmakodünaamiline hindamine
• Retseptori hõivatuse analüüs
• Ohutuse ja taluvuse hindamine
• Annuse valik ja kliiniline algannuse{0}}põhjendus
• Translatiivse biomarkeri arendamine

Selge liigispetsiifilisusega bioloogiliste ravimite puhul võivad NHP-d olla ühed kõige olulisemad saadaolevad in vivo süsteemid. Kuid nende väärtus sõltub suuresti sellest, kas uuring viiakse sisse õiges etapis ja kujundatakse õigete küsimuste ümber.

Mitte tingimata.

NHP uuringud on kulukad,{0}}ressursimahukad ning eetiliste ja praktiliste piirangutega piiratud. Nende liiga varane tutvustamine, enne kui kandidaatmolekuli on piisavalt iseloomustatud, võib põhjustada raisatud eelarve, ebaselgete andmete või vajaduse korrata uuringuid pärast molekulaarset optimeerimist.

Samas võib liiga pikk ootamine tekitada ka riske. Kui liikidevahelist aktiivsust, PK/PD käitumist, retseptorite hõivatust või immuunmodulatsiooni ei mõisteta enne arengu lõppu, võib programm IND ettevalmistamisel või kliinilise annuse valimisel ilmneda välditavaid tagasilööke.

Praktiline ja kulutõhus{0}}lähenemine on alustada NHP strateegia kavandamist paralleelselt järgmiste tegevustega.

• Tegevuse-valideerimise-mehhanism
• In vitro tugevuse ja funktsionaalsuse testid
• Kandidaatide molekulide sõelumine ja optimeerimine
• Arendatavuse hindamine
• Näriliste või alternatiivsete-mudel-tõestus-kontseptsiooniuuringute-
• Siht{0}}liikidevaheline-siduv hindamine

Selles etapis on arendusmeeskonnal tavaliselt piisavalt teavet, et teha kindlaks, kas NHP-d on farmakoloogiliselt olulised, millistele küsimustele peaksid uuringud vastama ja kui suur investeering on õigustatud.

Bispetsiifiliste antikehade puhul võivad pika-toimega antikehad, immuun-rakke-kahandavad ained, agonistlikud antikehad ja komplekssete immuunmehhanismidega molekulid, piiratud NHP PK/PD või mudeli-põhised efektiivsusuuringud olla eriti väärtuslikud enne täieliku IND- lubamist.

Optimaalne ajastus tuleks alati määrata molekuli mehhanismi, liikide ristreaktsiooni -reaktiivsuse, programmi riski, eelarve, regulatiivse strateegia ja kliinilise arengukava järgi.

Enne uuritava ravimi manustamist NHP-dele tuleb läbi viia mitu kriitilist riski{0}}vähendamise sammu. Need sammud aitavad tagada, et saadud andmed on tõlgendatavad, translatsiooniliselt tähendusrikkad ja sobivad hilisemate regulatiivsete otsuste toetamiseks.

Esimene küsimus on, kas valitud NHP liigid on uuritava ravimi jaoks tõesti olulised.

Arendusmeeskond peaks kinnitama, et kandidaatmolekul seondub sihtmärgiga nii inimestel kui ka valitud NHP liikidel võrreldava või teaduslikult tõlgendatava aktiivsusega.

Need liikidevahelised tõendid{0}}on olulised. Ilma selleta võib PK/PD tulemusi, retseptori hõivatuse andmeid ja ohutusvaatlusi olla raske tõlgendada.

Hästi-toetatud NHP uuring algab selge vastusega küsimusele: kas loomaliik väljendab sihtmärki, mida ravim võib farmakoloogiliselt tähendusrikkal viisil kaasata?

Mitte igal uuenduslikul autoimmuunsel sihtmärgil pole küpset loomahaiguse mudelit. See kehtib eriti uudsete immuunradade, inimese spetsiifiliste sihtmärkide või mehhanismide kohta, mis sõltuvad keerukatest immuunrakkude interaktsioonidest.

Reguleerivad ülevaatajad üldiselt ei eelda, et iga programm tugineks sama tüüpi haigusmudelile. Veelgi olulisem on see, kas üldine tõendite pakett toetab kavandatud mehhanismi ja annab teaduslikult mõistliku silla inimkatsetele.

Tugev mehhaaniline tõendite pakett vähendab riski, et NHP uuring muutub kalliks katseks, millel on mitmetähenduslikud järeldused.

Pre{0}}IND etapis ei ole NHP-uuringute eesmärk lihtsalt loomade arvu suurendamine või tulemusnäitajate kogumine. Eesmärk on luua iga looma kohta otsuseid{2}}lubavaid andmeid, minimeerides samas tarbetut kordamist.

Kõige väärtuslikumad NHP-uuringud on tavaliselt integreeritud, translatiivsed ja{0}}mehhanismipõhised.

Integreeritud NHP-uuring võib koguda sama eksperimentaalse raamistiku raames mitut teabekihti, sealhulgas:

• PK profiil
• PD vastus
• Retseptori hõivatus
• Ravimivastaste antikehade vastus-
• Esialgsed ohutusvaatlused
• Translatiivsed biomarkeri muutused

Selline lähenemine aitab vähendada dubleeritud uuringuid ja parandab prekliinilise arengu tõhusust. Samuti võimaldab see teadlastel siduda kokkupuudet, sihtmärgi seotust, bioloogilist reaktsiooni ja ohutusvaatlusi ühes andmekogumis.

Autoimmuunsete bioloogiliste ravimite puhul on see integreeritud lähenemisviis sageli väärtuslikum kui isoleeritud uuringute läbiviimine, mis vastavad korraga ainult ühele küsimusele.

Annuse-eskaleerimise skeem võib aidata määrata seose annuse, kokkupuute, sihtmärgi seotuse ja farmakodünaamilise reaktsiooni vahel.

Peamised tähelepanekud võivad hõlmata järgmist:

• Muutused süsteemses kokkupuutes
• Retseptori hõivatus erinevatel doositasemetel
• PD vastuse tugevus ja kestus
• Tsütokiini muutused
• Immuun{0}}rakkude alamhulga modulatsioon
• Ohutus- ja taluvussignaalid
• Tõendid küllastuse või platooefektide kohta

Need andmed võivad toetada MABEL-i{0}}põhist hindamist, kliinilise algannuse-valimist ja doosi-eeskaleerimise kavandamist esimeste-in-inimuuringute jaoks.

Immuunsus{0}}moduleerivate bioloogiliste ainete puhul on kokkupuute-vastuse seose mõistmine sageli olulisem kui ühe "tõhusa annuse" tuvastamine loomadel.

Autoimmuunsete ravimite väljatöötamisel ei pruugi haiguse fenotüüp üksi olla kõige kasulikum translatsioonisild. Biomarkerid, mis kajastavad sihtmärgi seotust ja immuunmodulatsiooni, on sageli informatiivsemad.

Sõltuvalt mehhanismist võivad NHP uuringud hõlmata:

• Retseptori hõivatus
• Siht väljend
• Tsütokiini muutused, nt IL-6 või TNF-
• T-lahtri, B-lahtri ja NK-lahtri alamhulga muudatused
• Immuunsüsteemi aktiveerimise või pärssimise markerid
• Kudede histopatoloogia
• Haiguse{0}}asjakohased põletikumarkerid

Need lõpp-punktid võivad aidata ühendada prekliinilise farmakoloogia kliiniliste hüpoteesidega. Need annavad ka tugevama aluse annuse valikule, patsientide kihistumisele ja varajasele kliinilisele biomarkerite planeerimisele.

IND esildiste puhul keskenduvad reguleerivad asutused üldiselt sellele, kas üldised teaduslikud tõendid on täielikud, sidusad ja inimeste riskide hindamise seisukohast asjakohased.

Paljude autoimmuunsete bioloogiliste programmide jaoks võib praktiline arenduspakett sisaldada:

• Näriliste tõhususe või{0}}asendusmudeli andmed
• NHP PK/PD uuringud
• NHP haiguse-mudelvõi vajaduse korral mehhaanilise farmakoloogia uuringud
• NHP toksikoloogilised uuringud
• Liikidevahelise sidumise ja funktsionaalse tegevuse andmed-
• Translatiivsed biomarkeri tõendid

Täpne pakend peaks olema kohandatud molekulile ja selle mehhanismile. NHP haigusmudelid võivad olla teatud autoimmuun- ja allergiliste haiguste programmide jaoks väga väärtuslikud, kuid nende asjakohasust tuleks igal üksikjuhul põhjendada. Mitte kõik NHP mudelid ei reprodutseeri täielikult inimese haiguste bioloogiat, seega on oluline näidata, miks valitud mudel on teaduslikult sobiv.

Regulatiivne ülevaade keskendub tavaliselt neljale peamisele küsimusele.

Ülevaatajad hindavad, kas uuritav ravim suudab valitud loomaliigi sihtmärki siduda ja moduleerida.

Põhiküsimused hõlmavad järgmist:

• Kas ravim seob sihtmärki NHP liikidel?
• Kas sidumine on võrreldav või tõlgendatav inimese sidumisega?
• Kas ravim käivitab NHP rakkudes või kudedes eeldatava bioloogilise funktsiooni?
• Kas NHP liigid on ohutuse ja PK/PD tõlgendamise seisukohast farmakoloogiliselt olulised?

Ilma selle aluseta võib NHP andmetel olla piiratud regulatiivne väärtus.

Tugev PK/PD pakett peaks selgitama, kuidas kokkupuude muutub sihtmärgi seotuks ja bioloogiliseks reaktsiooniks.

Ülevaatajad võivad kaaluda:

• Kas kokkupuude on piisav
• Kas retseptori hõivatus saavutab ettenähtud taseme
• Kas PD biomarkerid muutuvad ootuspäraselt
• Kas vastuse kestus ühtib PK profiiliga
• Kas immuunmõjud sõltuvad annusest-või kokkupuutest-

Selge PK/PD suhe suurendab usaldust annuse valiku ja kliinilise translatsiooni suhtes.

Esimestes-in-inimuuringutes ei tohiks algannuse-põhjendamine tugineda ühele parameetrile.

Põhjalik hindamine võib hõlmata:

• NOAEL
• MABEL
• PK/PD suhe
• Retseptori hõivatus
• Ohutuse tähelepanekud
• In vitro tugevus
• Immuunsuse aktiveerimise oht
• Kliiniline kontekst ja patsientide populatsioon

Autoimmuunsete bioloogiliste ainete puhul, eriti nende puhul, millel on tugev immuun{0}}moduleeriv toime, võivad MABEL-i ja retseptori hõivatuse andmed olla eriti olulised lisaks traditsioonilistele toksikoloogia{1}}põhistele lähenemisviisidele.

Ootamatud leiud on keerukates bioloogilistes programmides tavalised. Oluline on see, kas sponsor suudab neid põhjendada piisavate tõenditega.

Näited:

• Tugev in vitro aktiivsus, kuid nõrk in vivo vastus
• PD efekti kadumine aja jooksul
• Kiire ravimivastaste{0}}antikehade väljatöötamine
• Ootamatu kokkupuute vähenemine
• Tsütokiini muutused, mis ei ole seotud sihtmehhanismiga
• Vastuolu retseptori hõivatuse ja allavoolu PD vastuse vahel

Hästi{0}}loodud NHP programm peaks neid riske ennetama ja sisaldama õigeid analüüse nende tõlgendamiseks.

NHP uuringute väärtus ei tulene suurema arvu loomade kasutamisest ega andmete kogumisest. See tuleneb õigete küsimuste esitamisest õigel ajal.

Autoimmuunsete bioloogiliste ravimite puhulkõige kuluefektiivsem{0}}NHP strateegiaon enne NHP etappi sisenemist lõpule viia piisav mehhanismi valideerimine ja riskihindamine, seejärel kasutada translatiivse tõendusahela koostamiseks integreeritud PK/PD uuringukavasid.

Väärtuslik{0}}NHP uuring peaks aitama vastata kriitilistele arendusküsimustele.

• Kas valitud liik on farmakoloogiliselt asjakohane?
• Kas ravim mõjutab kavandatud sihtmärki in vivo?
• Kas PD vastus on mõõdetav ja tõlgendatav?
• Millist kokkupuudet on vaja eesmärgipärase kaasamise saavutamiseks?
• Millised biomarkerid võivad ühendada prekliinilise ja kliinilise arengu?
• Millised ohutussignaalid peaksid{0}}inimesedoosi valimisel-enim juhinduma?

Lõppkokkuvõttes ei ole NHP-uuringute eesmärk rohkem andmeid koguda. Selle eesmärk on luua õigeid andmeid -, mis toetavad kindlaid ja teaduslikult põhjendatud kliinilisi otsuseid.

Võtke ühendust Prisys Biotechiga