NHP AV-Sundi tromboosi mudel ravimiohutuse hindamiseks|Prisys Biotech - Uudised

Järgmise -põlvkonna tromboosivastaste ravimite,-eelkõige monoklonaalsete antikehade, mis on suunatud hüübimisfaktoritele, nagu faktor XI (FXI)-, väljatöötamine nõuab antitrombootilise efektiivsuse ja verejooksu vahelise tasakaalu täpset hindamist. See kahekordne hindamine jääb prekliinilise arengu keskseks väljakutseks, eriti keerukate toimemehhanismidega bioloogiliste ravimite puhul.

Ahvilised (NHP) pakuvad hästi tõlgitavat mudelsüsteemi, kuna neil on nii hüübimis- kui ka immuunradadel lähedane füsioloogiline homoloogia inimestega. Selle tulemusenaNHP{0}}põhised mudelidpeetakse üha enam kriitiliseks vahendiks antikehade{0}}põhiste ravimite kliiniliste tulemuste ennustamisel.

Prisys Biotech uses NHP AV-shunt thrombosis and bleeding models to evaluate efficacy and bleeding risk of novel antibody therapeutics targeting coagulation pathways

Prisys Biotechnologies, AAALAC{0}}akrediteeritud translatsiooniuuringute organisatsioon, on loonud tugeva platvormi makaakide verejooksu ja tromboosiriskide hindamiseks. Selle integreeritud AV-sundi tromboosi ja venoosse verejooksu mudelid on toetanud mitut IND esildist ja aidanud kaasa eelretsenseeritud väljaannete koostamisele, võimaldades teaduslikult ranget ja regulatiivset-regulatiivset-otsuste tegemist.

Antitrombootilise efektiivsuse kvantitatiivne hindamine: NHP AV{0}}šundimudel

Thearteriovenoosse (AV) šundi tromboosi mudelNHP-des võimaldab primaarse ja sekundaarse hemostaasi samaaegset aktiveerimist, hõlmates nii trombotsüütide agregatsiooni kui ka hüübimiskaskaadi dünaamikat. See kaherajaline -aktiveerimine muudab selle eriti sobivaks antikoagulantide bioloogiliste ainete hindamiseks.

Anesteesia korral luuakse reiearteri ja reieveeni vahel kontrollitud kehaväline ringkond. Verel lastakse ringelda läbi šundi kindlaksmääratud aja jooksul, tavaliselt 15 minuti jooksul, mille jooksul standardiseeritud substraadil (nt kirurgilisel niidil) moodustub tromb. Seejärel kogutakse trombi{5}}kandev materjal, kuivatatakse ja kaalutakse.

Peamine farmakodünaamiline tulemusnäitaja-trombi netokaal-arvutatakse substraadi algkaalu lahutamisel. See kvantitatiivne mõõdik annab tundliku ja annusest -sõltuva antitrombootilise aktiivsuse mõõtmise, mis võimaldab selgelt eristada ravikandidaate ja annustamisrežiime.

Oluline on see, et see mudel on näidanud tugevat reprodutseeritavust ja translatsioonilist asjakohasust, toetades selle kasutamist regulatiivsetes esildistes.

Veritsusriski paralleelne hindamine: küünarvarre veenide verejooksu mudel

Tõhususe hindamise täiendamiseks kasutatakse kontrollitud tingimustes veritsusriski kvantifitseerimiseks standardiseeritud küünarvarre veenide verejooksu mudelit.

Küünarvarre veeni tehakse väike reprodutseeritav sisselõige ja veri imendub õrnalt filterpaberi abil, ilma haavale survet avaldamata. Veritsusaeg ja kogu verekaotus registreeritakse suure täpsusega.

Võrreldes traditsiooniliste mudelitega, nagu saba läbilõikamine või sõrmeotste verejooks, pakub see lähenemisviis väiksemat varieeruvust ja paremat korratavust.
See võimaldab teha seeriamõõtmisi mitmel-annusejärgsel ajahetkel, võimaldades üksikasjalikult iseloomustada antikehade ravi ajalist mõju hemostaasile.

See funktsioon on eriti väärtuslik bioloogiliste ravimite puhul, millel on pikk poolväärtusaeg{0}}või farmakodünaamilised reaktsioonid hilinenud.

Integreeritud kliiniline patoloogia ja koagulatsiooni analüüs

Lisaks in vivo lõpp-punktidele on kaasatud põhjalikud in vitro koagulatsioonianalüüsid, et anda mehhaanilisi teadmisi ja toetada translatsioonilist tõlgendust.

Prisysis hõlmavad need analüüsid tavaliselt aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (aPTT) ja protrombiiniaja (PT) dünaamilist jälgimist ning rotatsioonitromboelastomeetriat (ROTEM), et hinnata reaalajas trombide moodustumise kineetikat, sealhulgas hüübimisaega (CT) ja trombi moodustumise aega (CFT).

Siht-spetsiifilise aktiivsuse testid-nagu FXI/FXIa inhibeerimine-võimaldavad lisaks farmakoloogilise seotuse otsest hindamist, ületades lõhe kokkupuute ja funktsionaalsete tulemuste vahel.

See integreeritud andmestik suurendab usaldust nii tõhususe kui ka ohutuse profiilide koostamise suhtes, eriti regulatiivsete koostoimete puhul.

Tõlkeline juhtumiuuring: Anti{0}}FXI antikehade väljatöötamine

Selle platvormi translatsioonilist väärtust on näidanud koostööprogrammid juhtivate farmaatsiapartneritega. Tüüpilises uuringus, mis hõlmas anti-FXI monoklonaalset antikeha (nt BJTJ-1837), kinnitas NHP AV- šundi mudel tugevat, annusest sõltuvat trombide moodustumise pärssimist.

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of BJTJ- 1837 in cynomolgus monkeys. Cynomolgus monkeys were treated with 5 mg/kg of BJTJ-1837 intravenously. Blood samples were collected at indicated time points after dosing. Plasma concentration of BJTJ-1837 (μg/mL, blue diamond, the plasma concentration at Day 35 & Day 42 is below detection limit), aPTT (% to predose, red triangle), FXI:C (% to predose, magenta circle), and free FXI (μg/mL, green square) were plotted against time. The total plasma concentration of BJTJ-1837 and free FXI concentration were quantified using ELISA as described in supplementary materials and methods. aPTT, activated partial thromboplastin time; F, factor. — BJTJ-1837 farmakodünaamika ja farmakokineetika cynomolgus ahvidel. Cynomolguse ahve raviti intravenoosselt 5 mg/kg BJTJ-1837-ga. Vereproovid koguti näidatud ajahetkedel pärast annustamist. BJTJ-1837 plasmakontsentratsioon (ug/ml, sinine teemant, plasmakontsentratsioon 35. ja 42. päeval on alla tuvastamispiiri), aPTT (% kuni annustamiseni, punane kolmnurk), FXI:C (% kuni annustamiseni, magenta ring) ja vaba FXI (ug/mL, roheline ruut) kanti aja järgi. BJTJ-1837 kogukontsentratsioon plasmas ja vaba FXI kontsentratsioon kvantifitseeriti ELISA abil, nagu on kirjeldatud täiendavates materjalides ja meetodites. aPTT, aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg; F, tegur.

Nimelt saavutati see antitrombootiline toime ilma verejooksu riski vastava suurenemiseta küünarvarre veenimudelis. Need leiud rõhutavad FXI{1}}sihtimisstrateegiate terapeutilist potentsiaali, et eraldada tromboosi ennetamine verejooksu tüsistustest.

Seejärel avaldati uuringu tulemused ajakirjas Research and Practice in Thrombosis and Heemostasis, rõhutades mudeli ja selle tulemuste teaduslikku usaldusväärsust.

Järeldus

IntegreerimineNHP AV{0}}šundi tromboosi mudelstandardiseeritud verejooksu hindamine ja põhjalik hüübimisanalüütika annab tugeva ja translatsiooniliselt asjakohase raamistiku antikehade{0}}põhiste tromboosivastaste ravimeetodite hindamiseks.

Standardiseeritud tööprotseduuride, suure reprodutseeritavuse ja ulatusliku IND{0}}kogemusega toetab Prisys Biotechnologies ülemaailmseid biofarmatseutilisi partnereid koagulatsiooni{1}}edendamisel, mis on suunatud ravimeetoditele alates prekliinilisest arengust kuni kliinilise eduni.

Võtke ühendust Prisys Biotechiga

KKK

K: Miks eelistatakse antitrombootiliste antikehade ravimite hindamiseks NHP mudeleid?

V: NHP-del on hüübimisradade ja immuunvastuste osas inimestega suur füsioloogiline ja molekulaarne sarnasus, mistõttu on need bioloogiliste ainete, eriti monoklonaalsete antikehade puhul ennustavamad kui näriliste mudelid.

K: Mis teeb AV-šundimudeli translatsiooniliselt asjakohaseks?

V: AV-šundimudel aktiveerib kontrollitud voolutingimustes samaaegselt trombotsüütide agregatsiooni ja koagulatsiooni kaskaadid, jäljendades täpselt inimese tromboosimehhanisme ja võimaldades ravimi efektiivsuse kvantitatiivset hindamist.

K: Kuidas hinnatakse verejooksu riski koos antitrombootilise efektiivsusega?

V: Veritsusriski hinnatakse standardiseeritud küünarvarre veeni verejooksu mudeli abil, mis mõõdab veritsusaega ja verekaotust. See meetod võimaldab korduvaid mõõtmisi ja annab usaldusväärse hinnangu ravimi-indutseeritud hemostaatilisele kahjustusele.